Болезни наследуемые по аутосомно рецессивному типу
Характеристика.
Генные болезни – это разнообразная по клинической картине группа заболеваний, обусловленная мутациями единичных генов.
Число известных в настоящее время моногенных наследственных заболеваний составляет около 4000-5000 нозологических форм.
В одном и том же гене возникают разнообразные виды мутаций. Известно, что одна и та же нозологическая форма может быть обусловлена различными мутациями. Особенности наследования генных заболеваний определяются законами Менделя. Мутации могут возникать в любых генах, приводя к нарушению (изменению) структуры соответствующих полипептидных цепей белковых молекул. Начало патогенеза любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. Он может проявляться в следующих вариантах:
— отсутствие синтеза белка
— синтез аномального по первичной структуре белка
— количественно избыточный синтез белка
— количественно недостаточный синтез белка.
Существует несколько подходов к классификации моногенных наследственных болезней: генетический, патогенетический, клинический и др..
Первая . Генетический принцип — по типам наследования:
1) Аутосомно – доминантные заболевания,
2) Аутосомно – рецессивные заболевания,
3) Х – сцепленные доминантные заболевания,
4) Х – сцепленные рецессивные заболевания,
5) У – сцепленные (голандрические) и митохондриальные заболевания,.
Эта классификация наиболее удобна, так как сразу позволяет сориентироваться относительно ситуации в семье и прогноза потомства.
Вторая классификация основана на клиническом принципе, т.е. на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы органов, наиболее вовлеченных в патологический процесс, — моногенные заболевания нервной, дыхательной, сердечнососудистой систем, кожи, органов зрения, психические, эндокринные и т.д.
Третья классификация основывается на патогенетическом принципе. Согласно ей все моногенные болезни можно разделить на:
— наследственные болезни обмена веществ (наследственные нарушения аминокислотного обмена, нарушения обмена углеводов, нарушение липидного обмена, стероидного обмена и т.д.)
— моногенные синдромы множественных врожденных пороков развития и комбинированные формы.
2. ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Х – сцепленные- рецессивные
а) Таких болезней (около100) (Перечень в теме законы Менделя), например:
— дальтонизм
— несахарный диабет (гипофункция гипофиза резкое обезвоживание организма, которое у новорожденных тормозит рост, резко нарушает психику, иногда летальный исход)
— гипохромная анемия
— ангидрозная эктодермальная дисплазия ( отсутствие потовых желёз)
— ангиокератома
— болезнь Хантера (МПС-III)- мукополисахаридоз
— синдром Мартина – Белл
— гемофилия — несколько видов, болеют мальчики, а девочки редко (кровопотери), поэтому обычно летально. Женщины носители ХАХª.
— Мышечная дистрофия Дюшена. Больны мальчики.
Причина: мутация гена дистрофина (он в корот. плече Х-хромосомы), поэтому нарушается синтез этого белка. Частота (1:3000 1:5000). Раннее начало болезни в 2-3 года. Прогрессирует в виде поражения мышц, что приводит к инвалидности в 8-10 лет (передвигаются с трудом), в 14-20- обездвижены. Ранняя симптоматика в виде псевдогипертрофии икроножных мышц, которые увеличиваются в объеме и становятся плотными (замена мышечной ткани соединительной или жировой). Другие мышцы, слабеют и худеют (бедра, тазовый пояс, затем плечевой, проксимальные отделы рук). Будет «утиная походка». Тело наклонено. С корточек ребенок поднимается как бы по себе. Далее поражается дыхательная мускулатура, мышцы лица, сердца. Выявляются нарушения сердечного ритма, изменение ЭКГ. Смерть обычно от острой сердечной недостаточности. Сочетается с отставанием в умственном развитии у 50% больных (дебелизм).
ХªХ -носитель (характерным признаком носительства является увеличение активности ферментов в сыворотке крови — креатинфосфокиназы) уменьшение выделения с мочой креатина.
Лабораторные исследования: в амниотической жидкости или в крови плода определение креатинфосфатазы (КФК) и миоглобина. Лечение: нельзя вылечить, лечат симптомы.
3. Х- сцепленные доминантные болезни
— Рахит Д – резистентный (искривление трубчатых костей голеностопного и коленного суставов, деформация. Дети не ходят, низкое содержание фосфора в крови).
— Цилиндроматоз (шишки-опухоли на голове)
— Гипоплазия эмали
— Фавизм (примахиновая анемия)
— Синдром Штейна — Левенталя
4. У – сцепленные болезни (у мужчин
— Перепонки между пальцами на ноге
— Гипертрихоз
— Человек-дикобраз
5 . ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-ДОМИНАНТНЫЕ.
Таких болезней около 3000: (Перечень в лекции по законам Менделя)
а) астигматизм – не могут видеть предметы в разных плоскостях – нарушение рефлексных реакций глаза. Такой болезнью страдают до 40% землян.
б) Куриная слепота (гемеролопия).
в) Патология строения конечностей
— анонихия (недоразвитие пальцев и ногтей)
— арахнодактилия (синдром Марфана)
— брахидактимия (короткопалость)
— полидактилия (многопалость)
— синдактилия (сращивание пальцев)
г) Гемоглобинопатии (50) нарушение строения гемоглобина.
-серровидноклеточная анемия
— талассемия – микроцитарная форма анемии – характерный башенный череп, кости его деформированы («иголки ежа»)
д) Ахондропластическая карликовость: больны женщины и мужчины.
заболевание костной системы, клиническая картина обусловлена аномальным ростом и развитием хрящевой ткани в эпифизах трубчатых костей и основания черепа – кости недоразвиты в длину.
В половозрелом возрасте больные выглядят: низкий рост (до 120 см) при сохранении нормальной длины туловища, бугристая мозговая часть черепа, характерное лицо, резкое укорочение верхних и нижних конечностей – за счет бедренных и плечевых костей, с их деформацией и утолщением. Могут возникать неврологические симптомы за счет сужения позвоночного канала, возможно сдавливание спинного мозга с параличом нижних конечностей. На 80-90% снижена способность иметь потомство. У девочек возможны гинекологические осложнения: ранняя менструация, лейкомиоматоз, увеличение молочной железы,
ранняя менопауза. Лечения нет, только симптомы.
е) Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Известно 7 форм, чаще периферическая. Вызвано мутацией гена НФ-1, расположенного в 17 хромосоме. Это множественное образование опухолей нервных стволов. Опухоли могут располагаться в любых органах и тканях, но чаще встречаются на коже, где имеют вид пигментированных бородавок или пятен цвета кофе с молоком, с избыточным ростом волос. Располагаются они на спине, груди, лице, животе. Число пятен растёт, затем превращаются в опухоли. Нейрофибромы представляют собой мягкие узелки, при надавливании как бы проваливаются- симптом «кнопки звонка». Наблюдается изменение костной системы- кифоз, сколиоз, локальный гигантизм, черепно- лицевые аномалии. Так же отставание физического и умственного развития в 30 %, она не глубокая. Проявление болезни иногда обнаруживается при рождении, но чаще в раннем детском возрасте. Лечение: нет, симптоматийное.
ж) Синдром Марфана — паучьих пальцев.
Патология соединительной ткани, причина мутация в гене фибриллина — 15 хромосома. Характерный вид: высокий рост, астеническое телосложение, количество жировой клетчатки снижено, конечности удлинены за счёт дистальных отделов, размах рук превышает длину тела. Длинные тонкие пальцы (арахнодактилия, «симптом большого пальца» (первый палец при сжатии в кулак выходит за пределы), перекрытие пальцев 1 и 5 при сжатии запястья, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная), искривление позвоночника (кифоз, сколиоз), гиперподвижность суставов, клинодактилия мизинцев.
ССС: расширение восходящей части аорты с развитием аневризмы, пролапс сердечных клапанов. Подвывихи и вывихи хрусталиков глаза, отслойка сетчатки, миопия. Паховые, пупочные и бедренные грыжи. Редко полипоз почек, понижение слуха, глухота. Психическое и умственное развитие в норме. Средн. продолжительность жизни 27 лет, но и до глубокой старости.
Вылечить нельзя.
ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ АУТОСОМНО-РЕЦЕССИВНЫЕ
780 болезней:
а) Глухонемота.
б) Злокачественные заболевания:
— Ихтиоз (врожденный) Вся кожа новорожденного покрыта значительными по размеру ороговевшими пластинами (напоминает чешую рыбы), при этом становится невозможным кожное дыхание. Ребенок либо умирает вскоре после рождения, либо рождается мертвым.
— Глиома сетчатки глаза.
в) Глаукома (потеря зрения) катаракта.
д) Болезнь Вильсона (Дистрофия)
г) Энзимопатии (нарушение обмена веществ), их около 600.
Генные болезни с дефектами биохимического обмена – энзимопатии (ферментопатии).
Ген —— фермент—— биохимическая реакция ——— признак
(молекулярно обусловленная патология ферментов) – либо его нет, либо снижена его активность, это приводит к блокированию биохимических реакций.
Энзимопатии почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканых, но и в биологических жидкостях (кровь, моча, пищеварительные соки) и клетках (клетки крови, кожи, костного мозга).
Существуют методы, позволяющие поставить точный дифференцированный диагноз при многих энзимопатиях.
1) Болезни нарушения обмена аминокислот (их 60: фенилкетонурия, альбинизм, тирозиноз…):
— Фенилкетонурия (болезнь Фелинга).
Существует несколько форм. Открыта в 1934 году. Частота 1:10000. Дефект связан с недостаточностью фермента фенилаланин-4-гидроксилазы (ген находится в 12 хромосоме), что приводит к избытку в крови аминокислоты фенилаланина, а в моче – фенилпировиноградной кислоты (фенилуксусной кислоты).
У каждого новорожденного берется капля крови из пятки на специальный тест-бланк, и отправляется в МГК. Диагноз можно поставить экспресс методом: 1л мочи +5капель 10% FeCl3 (хлорное железо), при заболевании наблюдается быстро проходящее потемнение (2 месяца ребенку).
Клинические проявления : ребенок рождается внешне здоровым и в первые же недели жизни с едой поступает фенилаланин и у него появляются признаки неврологической патологии:
— повышенная возбудимость (или вялость и сонливость),
— усиленные сухожильные рефлексы ( не у всех),
— повышенный тонус мышц ( не у всех),
— дрожание (тремор),
— судорожные эпилептиформные припадки,
— «мышиный» запах от ребенка.
Позже к 4-5 месяцам отмечаются:
— умственная задержка, а затем к 3 годам умственная отсталость (идиотия, имбецильность), нарушение поведения,
-микроцефалия,
-побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз (недостаток тирозина и меланина),
— экземы, 1/3 пороки развития (незаращение нёба, сердца).
Лечение: — ранняя диагностика, в первые 2 месяца и диетотерапия строгая до 4-х лет. В самом раннем детстве из пищи больных детей исключают продукты, содержащие фенилаланин, он содержится в белках (должно быть не более 21 % фенилаланина) – каши на кобыльем молоке, мед, масло (подсолнечное), овощи, саго, рис, варенье, кукурузные изделия, хлеб ржаной. Лекарственный препарат берлофен или др. (гидролизат белка).
— Альбинизм.
1:5000; 1:25000 (в разных регионах).
Фенотипически картина выражена уже у новорожденных. Существует 6 форм.
— отсутствие меланина в клетках кожи (бледные)
— волос (белые) как седые.
— радужная оболочка (бледно-голубые глаза до красного цвета(просвечивание кровеносных сосудов), как у белых кроликов).
Источник
Чаще всего аутосомно-рецессивные заболевания проявляют себя при браке типа Аа х Аа (оба родителя фенотипически здоровы, но являются носителями мутантного гена) в варианте образования гомозиготного организма (25%) по дефектному гену (рис.)
Пример родословной с аутосомно-рецессивным типом наследования заболеваниямуковисцидоз– рис.
По аутосомно-рецессивному типу наследуется абсолютное большинство ферментопатий (наследственных заболеваний обмена веществ). Наиболее частыми и значимыми в клиническом отношении являются такие болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования, как муковисцидоз (кистофиброз поджелудочной железы), фенилкетонурия, адреногенитальный синдром, многие формы нарушения слуха или зрения, болезни накопления.
Муковисцидоз(кистофиброз поджелудочной железы). Ген муковисцидоза, контролирующий синтез белка (трансмембранного регулятора проводимости) расположен на 7-й хромосоме. Заболевание обусловлено генерализованным поражением экзокринных желез. При отсутствии синтеза трансмембранного регулятора (первичного продукта гена) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках, что приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках поджелудочной железы, бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах носа и в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, что и является основным диагностическим лабораторным тестом. Интеллектуальное развитие у детей не страдает. Прогноз жизни при всех формах заболевания неблагоприятный. В настоящее время пациенты со смешанными формами редко живут более 20 лет. Частота его среди новорожденных в европейской популяции составляет 1:2500.
Среди заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования встречаются те, которые поражают различные системы органов и связаны с наличием комбинированных дефектов. Например, при синдроме Барде-Бидля наблюдается сочетанное нарушение умственного развития и зрения.Признаками синдрома являются: ожирение, гипогенитализм (нередко и гипогонидизм), умственная отсталость, пигментная дегенерация сетчатки, приводящая к потере зрения, и полидикталия со стороны 5 пальца. Из других нарушений зрения описаны катаракта, атрофия зрительных нервов, нистагм. Уже на первом году жизни развивается ожирение, которое с возрастом прогрессирует. Характерным для синдрома является разнообразная патология почек.
Вероятность проявления таких заболеваний кратно возрастает при кровнородственных браках. (рис. ).
В целом, в характеристике аутосомно-рецессивных заболеваний присутствуют следующие составляющие:
1) родители больного ребенка фенотипически здоровы, но являются носителями аномального гена в рецессивном состоянии;
2) мальчики и девочки заболевают одинаково часто;
3) риск рождения ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием составляет 25%;
4) отмечается «горизонтальное» распределение больных в родословной, т. е. пациенты чаще встречаются в рамках одного сибства;
5) наблюдается увеличение частоты больных детей в группах родителей, связанных родством, причем чем реже аутосомно-рецессивное заболевание встречается в популяции, тем чаще больные происходят из кровнородственных браков.
Источник