Дамулин болезнь альцгеймера и сосудистая деменция

Под «смешанной деменцией» (СмД) понимается деменция, развивающаяся при сочетании сосудистого и первично-дегенеративного (альцгеймеровского) поражений головного мозга [6, 9-11, 14, 16, 17, 30]. Согласно результатам клинико-морфологических сопоставлений, у 50% пациентов с прижизненным диагнозом болезни Альцгеймера (БА) при аутопсии выявляются признаки цереброваскулярной патологии. У пациентов с прижизненным диагнозом сосудистой деменции (СоД) признаки нейродегенеративного процесса встречаются еще более часто — до 77% случаев [23, 26]. В этой связи высказывается предположение, что СмД является одной из наиболее частых причин когнитивных нарушений в популяции и составляет более 50% всех случаев деменции [27].

Ацетилхолинергический нейротрансмиттерный дефицит является одним из основных механизмов возникновения когнитивных и поведенческих нарушений при БА и других нозологических формах деменции в пожилом возрасте [4, 6, 7, 9-12, 15-17]. В настоящее время показано, что центральный холинергический дефицит отмечается не только при БА, но и при СоД и СмД [21]. С целью его компенсации используются препараты из группы центральных ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Эффективность данных препаратов первоначально была доказана при БА легкой и умеренной выраженности, после чего ацетилхолинергические препараты составили стандарт терапии этого заболевания [18, 25]. В настоящее время активно изучается эффективность препаратов данной фармакологической группы также при СоД и СмД [4, 5, 7, 8, 13-15, 17, 19, 20-22].

Нейромидин (ипидакрин) представляет собой неселективный ингибитор ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы — ферментов, ответственных за разрушение ацетилхолина в холинергическом синапсе [28]. К настоящему времени имеются результаты нескольких плацебо-контролируемых исследований эффективности нейромидина при БА и СоД, которые свидетельствуют о положительном влиянии данного препарата на когнитивные функции и поведение пациентов с указанной патологией [1-3]. Так, Е.Е. Букатина и соавт. [1] использовали ипидакрин у пациентов с БА в течение 14 мес в условиях двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Было показано, что применение ипидакрина способствует регрессу нарушений речи и других когнитивных функций, уменьшению выраженности поведенческих расстройств и повышению адаптации в повседневной жизни. Те же авторы использовали ипидакрин у 69 пациентов с мультиинфарктной деменцией. При этом также было отмечено улучшение когнитивных и других психических функций, которое, однако, уступало по выраженности терапевтическому эффекту при БА [2, 3]. При сосудистых когнитивных нарушениях различной степени выраженности через 6 мес лечения нейромидином наиболее явная положительная динамика отмечена в сферах памяти, внимания, абстрактного мышления, конструктивных способностей и общей психической активности [5].

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и переносимости нейромидина у пациентов со СмД.

В исследование был включен 41 пациент, 20 мужчин и 21 женщина, в возрасте от 60 до 80 лет (средний — 73,2±6,2 года) с установленным диагнозом СмД.

Диагноз СмД ставился при соответствии клинической картины критериям NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke — Alzheirmers Disease and Related Disorders Association — Национальный институт неврологических и коммуникативных заболеваний и инсульта — Общество болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств) для вероятной БА при наличии сопутствующих анамнестических, клинических и инструментальных признаков клинически значимых цереброваскулярных расстройств [30].

В основную (терапевтическую) группу был включен 31 пациент, 14 мужчин и 17 женщин (средний возраст — 72,8±6,2 года), со СмД. Нейромидин пациентам этой группы назначался по следующей схеме: 1-я неделя — 0,5 таблетки (10 мг) 2 раза в сутки, 2-я неделя — 1 таблетка (20 мг) 2 раза в сутки, 3-я неделя — 1,5 таблетки (30 мг) 2 раза в сутки, с 4-й недели — по 2 таблетки (40 мг) 2 раза в сутки. Длительность лечения составила 3 мес. В группу сравнения были включены 10 пациентов, 6 мужчин и 4 женщины (средний возраст — 75,0±4,9 года), со СмД, которые не принимали нейромидин.

Пациенты обеих групп получали гипотензивные, антиангинальные, гиполипидемические, антиагрегантные и другие препараты, назначенные по поводу сопутствующих соматических заболеваний. В ходе всего исследования они не принимали другие ингибиторы ацетилхолинэстеразы, мемантин, ноотропные и сосудистые препараты. Пациенты основной группы и группы сравнения были сопоставимы по возрасту, полу, уровню образования и тяжести когнитивных нарушений.

В неврологическом статусе у всех обследуемых пациентов выявлялись рефлексы орального автоматизма, оживление сухожильных рефлексов, анизорефлексия, дискоординаторные нарушения, нарушения ходьбы.

Выраженность деменции у всех включенных в исследование пациентов была легкой или умеренной, что соответствовало четвертой (умеренные нарушения) или пятой (умеренно тяжелые нарушения) стадии по общей шкале нарушений (Global Deterioration Rating). Результат оценки когнитивных функций по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) на момент включения в исследование составлял от 13 до 24 баллов.

Всем пациентам проводились неврологическое и нейропсихологическое обследования до начала исследования и через 3 мес. Исходный уровень когнитивных, поведенческих и адаптационных нарушений и их динамику на фоне терапии оценивали с помощью структурированного интервью с пациентом и его ближайшими родственниками с применением шкалы общего клинического впечатления (Global Clinical Imprression of Сhange, GCIC). Нейропсихологическое обследование включало следующие методики: КШОПС [24], тесты рисования часов, вербальных ассоциаций (литеральные и категориальные), последовательного соединения цифр и букв [29], «10 слов» из шкалы оценки БА (ADAS-Cog). Для оценки безопасности и переносимости исследуемого препарата фиксировали все нежелательные явления, которые наблюдались после приема первой дозы нейромидина и до окончания терапии. При каждом посещении лечащего врача измеряли артериальное давление и пульс.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием статистического пакета SPSS 10.0 c применением методов непараметрической статистики Вилкоксона-Манна-Уитни.

Из 31 пациента основной (терапевтической) группы повторное клинико-нейропсихологическое обследование по окончании 3-месячного срока наблюдения было проведено у 30 пациентов; 1 пациентка преждевременно прекратила участие в исследовании без объяснения причины.

В основной группе через 3 мес лечения нейромидином по шкале GCIC умеренное улучшение отмечалось у 4 (13,3%) больных, небольшое улучшение — у 12 (40%) и небольшое ухудшение — у 2 (6,7%). У 12 (40%) пациентов состояние не претерпело существенной динамики. Таким образом, у 16 (53,3%) из 30 пациентов на фоне лечения нейромидином была отмечена клинически значимая положительная динамика. В то же время отсутствие изменений или ухудшение были отмечены у 14 (46,7%) больных. В группе сравнения по той же шкале небольшое ухудшение было отмечено у 4 (40%) больных, состояние без динамики — у 6 (60%).

На фоне терапии нейромидином отмечалось достоверное уменьшение выраженности когнитивных нарушений, о чем свидетельствовала положительная динамика результатов интегрального показателя когнитивных функций — КШОПС (см. таблицу). Было выявлено положительное влияние препарата на ориентировку (достоверные различия результата субтеста «рисунок» по КШОПС).

Терапия нейромидином способствовала улучшению концентрации внимания: было выявлено достоверное уменьшение времени выполнения теста «слежения» в части А и части Б. В группе сравнения было выявлено нарастание выраженности нейродинамических нарушений (часть А), что после 3-месячного периода наблюдения привело к достоверным различиям между группами.

В то же время лечение не оказало значимого влияния на уменьшение выраженности нейропсихологических симптомов, обусловленных лобной дисфункцией. Не было выявлено значимой динамики по показателям беглости речи (литеральные и категориальные ассоциации), при этом в группе сравнения через 3 мес наблюдения было отмечено достоверное снижение беглости речи.

Также на фоне лечения нейромидином не было выявлено статистически значимой динамики показателей непосредственного и отсроченного воспроизведения в тесте «10 слов», при этом в группе сравнения через 3 мес было отмечено достоверное снижение объема как непосредственного, так и отсроченного воспроизведения (см. таблицу).

Проведенное исследование показало, что нейромидин является безопасным препаратом и в подавляющем большинстве случаев хорошо переносится пациентами. В ходе исследования на фоне приема нейромидина было зафиксировано 3 нежелательных явления: в 2 случаях — возникшая на 1-й неделе терапии тошнота, которая прошла самостоятельно и не повторялась с увеличением дозы препарата; в 1 случае — усиление тревоги и беспокойства, которое нельзя было однозначно связать с исследуемым препаратом, так как подобные явления отмечались у пациента прежде. Указанные явления не привели к отказу от дальнейшего лечения.

На фоне терапии не было отмечено клинически значимой динамики показателей жизненно важных функций (изменений артериального давления, пульса, частоты сердечных сокращений).

Проведенное исследование подтвердило эффективность нейромидина при СмД. По нашим данным, прием препарата приводит к статистически значимому улучшению когнитивных функций у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции. Следует отметить, что холинергические препараты эффективны далеко не у всех пациентов с БА и СмД. По данным литературы, положительный эффект в виде уменьшения выраженности деменции на фоне приема этих препаратов отмечается примерно у 50% пациентов с БА, что скорее всего является следствием генетической гетерогенности данного заболевания и наличия форм, в развитии которых дефицит ацетилхолина не играет значимой роли [13].

Профиль влияния нейромидина на когнитивные расстройства свидетельствует о преимущественном воздействии препарата на пространственные и нейродинамические функции. Аналогичные результаты были получены и другими исследователями [2, 3, 5]. По нашим данным, терапия исследуемым препаратом не оказывала значимого положительного влияния на беглость речи и память. Однако в то время как в основной группе через 3 мес лечения отмечалась стабилизация лобно-подкорковых и мнестических нарушений, в группе сравнения было выявлено нарастание выраженности когнитивного дефекта, что привело к достоверным различиям между группами. Традиционно стабилизация нарушений при деменции считается свидетельством эффективности терапии с учетом естественного прогрессирования заболевания. В связи с этим можно предположить, что нейромидин оказывает положительное влияние на замедление прогрессирования когнитивных нарушений.

Исследуемый препарат показал хороший уровень безопасности и переносимости. По имеющимся в литературе данным, у пациентов, получавших нейромидин, достоверно чаще, чем у получавших плацебо, развивались тошнота и рвота [1]. Это соответствует ожидаемому профилю побочных реакций при применении любых ингибиторов ацетилхолинэстеразы [4, 5, 7, 9, 12, 13, 17, 19, 20, 22, 23].

Таким образом, результаты исследования показали, что нейромидин является эффективным и безопасным препаратом при СмД легкой и умеренной выраженности. В дальнейшем целесообразны более длительные наблюдения за пациентами, принимающими данный препарат.