Генно инженерная терапия при болезни бехтерева

Генно инженерная терапия при болезни бехтерева thumbnail

Лечение анкилозирующего спондилоартрита

Генно инженерная терапия при болезни бехтерева
Настоящим прорывом в лечении анкилозирующего спондилоартрита стали генно-инженерные биологические препараты. С их появлением открылись возможности для действенной помощи пациентам с непереносимостью или неэффективностью нестероидных противовоспалительных препаратов и базисных средств.

В названии «анкилозирующий спондилоартрит» (болезнь Бехтерева) отражен один из основных синдромов заболевания – воспалительный процесс в межпозвонковых суставах, приводящий в итоге к анкилозу – неподвижности позвоночника из-за сращения в суставах. Это – главный, но не единственный признак генетически обусловленного воспалительного заболевания, в развитии которого важную роль играют аутоиммунные механизмы.

В развернутой стадии пациентов беспокоят:

  • боли и скованность в нижней части поясницы, усиливающиеся в покое, связанные с воспалением межпозвонковых суставов и крестцово-подвздошных сочленений;
  • боли во всех отделах позвоночника, обусловленные спондилитом и рефлекторным напряжением околопозвоночных и межпозвонковых мышц;
  • ограничение подвижности позвоночника во всех плоскостях, в том числе уменьшение экскурсии (объема дыхательных движений грудной клетки), формирование характерной согбенной «позы просителя».

Однако из-за пестроты и разнообразия симптомов в дебюте заболевания, медленного его развития и спонтанных улучшений диагноз часто устанавливается спустя 7-10 лет после появления первых симптомов. Акнкилозирующий спондилоартрит далеко не всегда начинается с поражения позвоночника и крестцово-подвздошных сочленений. Первыми симптомами, сохраняющимися затем и на протяжении всей болезни, могут быть:

  • периферические артриты. Тазобедренные, голеностопные, коленные и даже височно-нижнечелюстные суставы, пройдя через воспалительный процесс, в значительной мере утрачивают свои функции;
  • воспаление энтезисов (зон прикрепления к костям фасций, связок и сухожилий) часто переходит на кости, вызывая их эрозию, а затем избыточное костеобразование и остеосклероз;
  • воспаление оболочек глаза – увеиты, ириты, иридоциклиты. Частота их может достигать 25-50%, в 10-35% приводя к резкому снижению зрения или слепоте;
  • поражение сердца и крупных артерий, включая аорту. Причем тяжесть его не зависит от степени вовлечения в патологический процесс суставов.

Диагностика

Своевременное лечение позволяет затормозить прогрессирование воспалительного процесса в соединительной ткани суставов, сосудов, глаз и внутренних органов. Поэтому ранняя диагностика приобретает первостепенное значение. В профильных ревматологических клиниках проводится:

  • лабораторная диагностика. Клинические и иммунологические анализы крови указывают на аутоиммунный воспалительный процесс. Антиген гистосовместимости HLA B27 является достаточно специфичным маркером анкилозирующего спондилоатрита. У 97% здоровых людей он указывает на высокий риск развития этого заболевания, а при наличии клинической симптоматики – подтверждает диагноз;
  • рентгеновские методы исследования – рентгенография и компьютерная томография играют в диагностике болезни Бехтерева решающую роль.

Сакроилеит (воспаление крестцово-подвздошных сочленений), особенно двусторонний – ранний и частый признак заболевания. Суставная щель выглядит расширенной, а контуры суставных поверхностей – неровными, зазубренными. По мере прогрессирования воспаления суставной хрящ склерозируется, а суставная щель закрывается – развивается анкилоз.

Спондилит проявляется деструкцией боковых поверхностей позвонков, в результате чего исчезают их плавные изгибы, а суставные поверхности эрозируются. Затем в результате остеосклероза между смежными позвонками образуются костные «мостики», и с течением времени позвоночник приобретает на рентгенограмме характерный для болезни Бехтерева вид «бамбуковой палки».

Методы лечения

Аналогичные рентгенологические изменения можно видеть при вовлечении других суставов – на ранних стадиях – признаки воспалительной деструкции, затем – склероз и анкилоз.

Основу лечения анкилозирующего спондилоартрита составляет лекарственная терапия. Основная ее задача – подавление воспалительного процесса в суставах, так как от его активности и продолжительности зависит степень необратимых функциональных расстройств. Эффективна комплексная терапия:

  • нестероидные противовоспалительные препараты. Помимо рентгенологически подтвержденного купирования воспаления они оказывают обезболивающее действие, значительно повышая качество жизни пациентов. Доказана необходимость постоянного приема препаратов этой группы, а не только в период обострения. Именно в таких случаях они наиболее эффективны. По результатам многолетних клинических наблюдений лучшим представителем этого класса препаратов признан «Нимесулид» – при наивысшей эффективности он наименее токсичен для печени и сердечно-сосудистой системы, по сравнению с другими препаратами этой группы;
  • глюкокортикостероидные гормоны для местного применения – в виде мазей, гелей. Выраженный эффект получают введением их с помощью фонофореза. В качестве системной терапии применяются коротким высокодозным курсом при необходимости быстро купировать бурное воспаление;
  • миорелаксанты – группа препаратов, устраняющая рефлекторный мышечный спазм, развивающийся на фоне болезненного воспалительного процесса в суставах.  Спазм мышц усиливает боли, дополнительно снижает объем движений и ухудшает кровообращение в тканях. Поэтому средства, расслабляющие скелетную мускулатуру, оказывают при болезни Бехтерева не только обезболивающий эффект, но и действуют положительно на патогенез (механизмы) заболевания;
  • базисные противовоспалительные средства («Сульфасалазин», «Лефлуномид», «Метотрексат») применяются при поражении периферических суставов;
  • немедикаментозные методы – бальнеотерапия, лечебная физкультура, массаж дополняют медикаментозную терапию и препятствуют углублению функциональных нарушений.

Настоящим прорывом в лечении анкилозирующего спондилоартрита стали генно-инженерные биологические препараты. С их появлением открылись возможности для действенной помощи пациентам с непереносимостью или неэффективностью нестероидных противовоспалительных препаратов и базисных средств. На базе крупнейших зарубежных центров за последние годы проведены десятки независимых исследований, в ходе которых доказана эффективность и безопасность терапии болезни Бехтерева биологическими препаратами. Они достоверно уменьшают выраженность воспалительного процесса и боли в суставах.

Сейчас в ведущих ревматологических центрах мира используются ингибиторы фактора некроза опухолей-альфа. Этот фактор является главным цитокином (информационной белковой молекулой), поддерживающим воспалительный процесс при анкилозирующем спондилоартрите. Поэтому в его терапии столь эффективными оказались ингибиторы (блокаторы) этого фактора:

  • моноклональные антитела: «Инфликсимаб» («Ремикейд»), «Адалимумаб» («Хумира»), «Голимумаб» («Симпони»), «Цертолизумаба пэгол» («Симзия»);
  • «Этанерцепт» («Энбрел») – препарат, не являющийся по своей структуре моноклональным антителом, но оказывающий тот же эффект.

Эти средства имеют несущественные различия, одни вводятся внутривенно, другие – подкожно или внутримышечно 1-2 раза в месяц. Эффект их сохраняется на протяжении нескольких лет. Но некоторые пациенты изначально нечувствительны к ним, у остальных устойчивость развивается постепенно. Поэтому крупные зарубежные клинические институты и университетские клиники продолжают разработку и клинические  испытания новых альтернативных препаратов:

  • инактиватора CD20-лимфоциов «Мабтеры»;
  • блокатора клеточной костной стимуляции «Оренсии»;
  • дезактиватора T-лимфоцитов «Стелара».

Введение в ближайшие годы в широкую практику препаратов с уникальным действием на механизм анкилозирующего спондилоартрита позволит успешно бороться с резистентностью (устойчивостью) к уже сертифицированным средствам и добиться окончательной победы над заболеванием.

Источник

А.А. ГОДЗЕНКО, доцент кафедры ревматологии РМАПО, кандидат медицинских наук Москва

Генно инженерная терапия при болезни бехтерева

Анкилозирующий спондилит (АС) — болезнь Бехтерева, болезнь Штрюмпелля—Мари—Бехтерева — это хроническая воспалительная патология, характеризующаяся преимущественным поражением позвоночника (спондилит), крестцово-подвздошных суставов (сакроилеит), во многих случаях периферических суставов (артрит), энтезисов (энтезит), у части больных — глаз (увеит), сердца, аорты и других внутренних органов.

После 40 лет заболевание развивается редко

Как большинство ревматических болезней АС является мультифакториальным заболеванием. Ключевая роль в развитии АС антигена гистосовместимости HLA-В27, выявляющегося у 90% больных, установлена и доказана. Предполагается также триггерная роль ряда инфекционных факторов, в частности, определенных видов кишечной и урогенитальной флоры: хламидий, иерсиний, кампилобактерий, шигеллы, сальмонеллы.

Начало болезни чаще приходится на 3-е десятилетие жизни, может развиваться у детей, после 40 лет начинается редко. Мужчины заболевают в 2—3 раза чаще женщин.

Поражение позвоночника начинается обычно с крестцово-подвздошных суставов и носит восходящий характер, с постепенным вовлечением вышележащих отделов. Отражением воспаления в крестцово-подвздошных суставах — сакроилеита — является перемежающаяся боль в области ягодиц, иногда иррадиирующая в ягодичные складки, по задней поверхности бедра, в паховую область. Боль постепенно нарастает, становится двусторонней и постоянной. Характерной особенностью воспалительной боли является ее уменьшение после приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

При АС в патологический процесс вовлекаются все отделы позвоночника. Спондилит поясничного отдела проявляется болью в поясничной области и постепенно нарастающей тугоподвижностью. Боль усиливается во второй половине ночи, сопровождается утренней скованностью. Заболевание часто протекает под маской пояснично-крестцового радикулита, в связи с чем диагноз ставится лишь через несколько лет после начала боли в спине.

При поражении грудного отела позвоночника, реберно-позвоночных суставов отмечается боль в грудной клетке, иногда опоясывающая, усиливающаяся при кашле, глубоком вдохе, поворотах туловища. Возможна боль в грудинно-ключичных и грудинно-реберных сочленениях, межреберная невралгия. В результате поражения реберно-позвоночных суставов уменьшается дыхательная экскурсия грудной клетки, что приводит к уменьшению жизненной емкости легких. Дыхательная функция при этом компенсируется за счет диафрагмы

Шейный отдел позвоночника поражается на более поздней стадии заболевания. Вначале появляется боль, постепенно уменьшается диапазон движений шеи: ограничиваются ротация и наклоны. В ряде случаев происходит полный анкилоз шейного отдела позвоночника с абсолютной неподвижностью головы и шеи, что серьезно ограничивает функциональную способность пациента.

Воспалительная боль рефлекторно вызывает мышечный спазм, что способствует развитию тугоподвижности позвоночника. На ранних стадиях болезни ограничение движений в позвоночнике обусловлено воспалением и болевым спазмом мускулатуры спины, на поздних — преимущественно оссификацией позвоночника.

В результате воспалительного поражения позвоночника происходит характерное изменение осанки: сглаженность вначале поясничного, затем шейного лордоза. У многих пациентов формируется кифоз. Если у здоровых людей при наклоне вперед позвоночник образует плавную дугу, то у больных АС спина остается плоской.

Прогноз болезни Бехтерева зависит от поражений сердца

Воспаление энтезисов (энтезит) считается одним из характерных признаков АС. Энтезисом называется место прикрепления связок, апоневрозов, сухожилий и суставных капсул к кости. Энтезиты при АС клинически проявляются болью при определенном движении, в котором участвует соответствующее сухожилие, пальпаторной болезненностью в области энтезиса, иногда — отечностью. Наиболее часто в патологический процесс при АС вовлекаются энтезисы ахиллова сухожилия, подошвенного апоневроза, гребней подвздошных костей, остистого отростка ­5­позвонка.

Среди внескелетных проявлений АС самым частым является увеит, который отмечается примерно у 20—40% больных. Пациенты испытывают боль в глазу, фотофобию, слезотечение, затуманивание зрения; отмечается также гиперемия конъюнктивы.

Поражение сердца занимает особое место в клинической картине АС, поскольку его наличие определяет прогноз и характер лечебных мероприятий. Описаны следующие кардиологические синдромы при АС:

— Аортит и аортальная недостаточность (АР);

— Нарушение проводимости с развитием атриовентрикулярной (а/в) блокады;

— Миокардит;

— Вальвулит митрального и аортального клапанов;

— Перикардит.

Неврологические нарушения при АС чаще всего проявляются радикулярными синдромами различной локализации. Более редкая неврологическая проблема — синдром «конского хвоста», развивающийся вследствие компрессии нервных корешков конечных отделов спинного мозга. При этом нарушается иннервация нижних конечностей и мочевого пузыря, что приводит к нарушению тазовых функций, парезу ног.

Нью-Йоркские критерии Ван Дер Линдена

Специфических лабораторных показателей для диагностики и оценки воспалительной активности АС нет. Отмечается повышение уровня СОЭ и СРБ, однако у части больных эти показатели остаются нормальными или повышены несущественно, что, вероятно, связано с преобладанием процессов фиброза, при которых не происходит ярких клеточных воспалительных реакций, а также поражением суставов хрящевого типа. Определение HLA-В27 имеет диагностическую ценность на ранних стадиях болезни, когда еще нет характерных рентгенологических проявлений. В настоящее время для оценки степени воспалительной активности и функциональных нарушений при АС используются визуально-аналоговые шкалы (ВАШ), определяющие уровень боли и скованности, а также ряд суммарных показателей, характеризующих те или иные параметры заболевания, которые вычисляются на основании опросников.

Рентгенологическое исследование позволяет выявлять только хронические костные изменения, которые являются следствием, но не собственно проявлением воспаления, поэтому малоинформативно на ранних стадиях болезни.

Изменения первично развиваются в кре-стцово-подвздошных суставах, как правило, в течение первого года болезни. Сакроилеит имеет первоочередное значение для диагностики АС. К рентгенологическим признакам сакроилеита относятся субхондральный склероз сочленяющихся костей (подвздошной и крестца), эрозии костной ткани, сужение или псевдорасширение суставной щели. Конечной стадией сакроилеита является анкилоз крестцово-подвздошных суставов.

В последнее десятилетие значительную роль в ранней диагностике, оценке активности и понимании болезни в целом приобрела МРТ крестцово-подвздошных суставов и позвоночника. В частности, при ее помощи можно выявить воспалительный процесс в крестцово-подвздошных суставах и позвоночнике до появления рентгенологических изменений.

До настоящего времени диагноз АС устанавливается на основании Нью-Йоркских критериев (Van der Linden S, 1984 г.):

1) ночная боль и скованность внизу спины длительностью не менее 3-х мес, уменьшающаяся при движениях;

2) уменьшение подвижности в поясничном отделе позвоночника в сагиттальной и фронтальной плоскостях;

3) ограничение экскурсии грудной клетки относительно нормы для пола и возраста;

4) двусторонний сакроилеит II—III стадии или односторонний III—IV стадии.

Правило пользования:

1) клинический критерий + рентгенологический = определенный АС;

2) только клинические или только рентгенологические критерии = вероятный АС.

В лечении достигнут существенный прогресс

В течение последнего десятилетия достигнут существенный прогресс в лечении АС, что связано с внедрением в клиническую практику нового класса лекарственных средств — генно-инженерных биологических препаратов. Применение этих средств позволило существенно улучшить качество жизни пациентов. Тем не менее следует признать, что до настоящего времени неизвестны методы, позволяющие полностью приостановить патологический процесс.

Немедикаментозная терапия АС включает ежедневное выполнение упражнений, направленных на поддержание достаточной амплитуды движений позвоночника, крупных суставов, укрепление мышц спины; дыхательную гимнастику; массаж спины; физиотерапевтические процедуры, бальнеотерапию.

Ведущую роль в терапии АС играют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые показаны всем пациентам. НПВП являются препаратами первой линии при АС и рекомендуются для постоянного продолжительного непрерывного приема. Несмотря на то, что НПВП традиционно рассматриваются как симптоматические сред-ства лечения, имеются данные, позволяющие считать постоянный прием НПВП фактором, положительно влияющим на предотвращение рентгенологических изменений при АС, по сравнению с пациентами, принимающими НПВП «по требованию».

Предпочтение для лечения АС отдается неселективным НПВП — индометацину и диклофенаку, которые назначаются сразу после установления диагноза в полной суточной дозе — до 150 мг в сутки. В случае повышенного риска желудочно-кишечных осложнений целесообразно сочетание НПВП с гастропротекторами или использование селективных ингибиторов ЦОГ-2, например нимесулида. Однако имеющийся на сегодняшний день клинический опыт позволяет считать селективные НПВП менее эффективными при лечении АС по сравнению со стандартными.

Об этом диагнозе можно узнать и случайно

Применение базисных противовоспалительных препаратов (БПВП), включая метотрексат, сульфасалазин, лефлюномид, в настоящее время признано неэффективным при аксиальной форме АС. Основные показания к назначению сульфасалазина — поражение периферических суставов и рецидивирующий увеит. Назначается он в дозе не менее 2 г в сутки. В этих же ситуациях может использоваться метотрексат в дозах 10—15 мг в неделю в случае недостаточной эффективности или непереносимости сульфасалазина.

Применение блокаторов ФНО-? по праву считается большим достижением в лечении АС. Они показаны при высокой воспалительной активности и неэффективности стандартной терапии. В настоящее время доказана эффективность при АС 3 -х подобных препаратов: инфликсимаба (ремикейда), адалимумаба (хумиры), этанерцепта (энбрела).

Инфликсимаб применяется в дозе 3—5 мг/кг веса тела в виде в/в инфузий по стандартному графику: 0—2—6 — далее через 8 недель. Рекомендуемая доза инфликсимаба для лечения АС — 5 мг/кг. Однако применение даже в меньшей дозе — 3 мг/кг — оказалось достаточно эффективным и хорошо переносимым. Адалимумаб назначается в дозе 40 мг 1 раз в 2 недели п/к. Этанерцепт также оказался действенным и относительно безопасным препаратом в терапии АС. Назначается п/к по 25 мг дважды в неделю. Предикторами клинического ответа на ингибиторы ФНО при АС считаются короткая продолжительность болезни, молодой возраст, повышение СОЭ, наличие воспалительных МРТ изменений в позвоночнике.

АС считается в целом более «доброкачественным» заболеванием, чем ревматоидный артрит. Большая часть пациентов с поражением осевого скелета хорошо отвечают на НПВП. Даже при наличии структурных изменений позвоночника многие пациенты сохраняют трудоспособность. Более того в ряде случаев при имеющихся явных рентгенологических изменениях и функциональных нарушениях со стороны осевого скелета пациенты узнают о своем диагнозе случайно, расценивая эпизоды боли в спине как радикулит.

Источник