Канцерогенные факторы играют роль при развитии болезней

Канцерогенные факторы играют роль при развитии болезней thumbnail

Канцерогене́з (лат. cancerogenesis; cancer — рак + др.-греч. γένεσις — зарождение, развитие) — сложный патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли (син. онкогенез).

Общие сведения[править | править код]

Изучение процесса канцерогенеза является ключевым моментом как для понимания природы опухолей, так и для поиска новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.
Канцерогенез — сложный многоэтапный процесс, глубокая реорганизация нормальных клеток организма. Из всех предложенных к настоящему моменту теорий канцерогенеза, мутационная теория заслуживает наибольшего внимания. Согласно этой теории, опухоли являются генетическими заболеваниями, патогенетическим субстратом которых является повреждение генетического материала клетки (точечные мутации, хромосомные аберрации и т. п.). Повреждение специфических участков ДНК приводит к нарушению механизмов контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток и, в конце концов, к возникновению опухоли[1].

Генетические аспекты канцерогенеза[править | править код]

Генетический аппарат клеток обладает сложной системой контроля деления, роста и дифференцировки клеток. Изучены две регулирующие системы, оказывающие кардинальное влияние на процесс клеточной пролиферации.

Протоонкогены[править | править код]

Протоонкогены — это группа нормальных генов клетки, оказывающих стимулирующее влияние на процессы клеточного деления, посредством специфических продуктов их экспрессии. Превращение протоонкогена в онкоген (ген, определяющий опухолевые свойства клеток) является одним из механизмов возникновения опухолевых клеток. Это может произойти в результате мутации протоонкогена с изменением структуры специфического продукта экспрессии гена, либо же повышением уровня экспрессии протоонкогена при мутации его регулирующей последовательности (точечная мутация) или при переносе гена в активно транскрибируемую область хромосомы (хромосомные аберрации). На данный момент изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы ras (HRAS, KRAS2). При различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов (рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря и т. д.).

Гены-супрессоры опухолей[править | править код]

Функции генов-супрессоров противоположны функциям протоонкогенов. Гены-супрессоры оказывают тормозящее влияние на процессы клеточного деления и выхода из дифференцировки. Доказано, что в ряде случаев инактивация генов-супрессоров с исчезновением их антагонистического влияния по отношению к протоонкогенам ведет к развитию некоторых онкологических заболеваний. Так, потеря участка хромосомы, содержащего гены-супрессоры, ведет к развитию таких заболеваний, как ретинобластома, опухоль Вильмса и др.

Таким образом, система протоонкогенов и генов-супрессоров формирует сложный механизм контроля темпов клеточного деления, роста и дифференцировки. Нарушения этого механизма возможны как под влиянием факторов внешней среды, так и в связи с геномной нестабильностью — теория, предложенная Кристофом Лингауром и Бертом Фогельштейном. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли утверждает, что причиной опухолевой трансформации клетки может быть анеуплоидия (изменение числа хромосом или потеря их участков), являющаяся фактором повышенной нестабильности генома.
По мнению некоторых ученых, ещё одной причиной возникновения опухолей мог бы быть врождённый или приобретённый дефект систем репарации клеточной ДНК. В здоровых клетках процесс репликации (удвоения) ДНК протекает с большой точностью благодаря функционированию специальной системы исправления пострепликационных ошибок. В геноме человека изучено, по крайней мере, 6 генов, участвующих в репарации ДНК. Повреждение этих генов влечёт за собой нарушение функции всей системы репарации, и, следовательно, значительное увеличение уровня пострепликационных ошибок, то есть мутаций (Lawrence A. Loeb).

Канцерогенные факторы[править | править код]

На данный момент известно большое количество факторов, способствующих развитию канцерогенеза:

Химические факторы[править | править код]

Вещества ароматической природы (полициклические и гетероциклические ароматические углеводороды, ароматические амины), некоторые металлы и пластмассы обладают выраженным канцерогенным свойством благодаря их способности реагировать с ДНК клеток, нарушая её структуру (мутагенная активность). Канцерогенные вещества в больших количествах содержатся в продуктах горения автомобильного и авиационного топлива, в табачных смолах. При длительном контакте организма человека с этими веществами могут возникнуть такие заболевания, как рак легкого, рак толстого кишечника и др. Известны также эндогенные химические канцерогены (ароматические производные аминокислоты триптофана), вызывающие гормонально зависящие опухоли половых органов.

Физические факторы[править | править код]

Солнечная радиация (в первую очередь ультрафиолетовое излучение) и ионизирующее излучение также обладает высокой мутагенной активностью. Так, после аварии Чернобыльской АЭС отмечено резкое увеличение заболеваемости раком щитовидной железы у людей, проживающих в зараженной зоне. Длительное механическое или термическое раздражение тканей также является фактором повышенного риска возникновения опухолей слизистых оболочек и кожи (рак слизистой рта, рак кожи, рак пищевода).

Биологические факторы[править | править код]

Канцерогенная активность вируса папилломы человека связывается с развитием рака шейки матки[2], вируса гепатита B в развитии рака печени, ВИЧ — в развитии саркомы Капоши. Попадая в организм человека, вирусы активно взаимодействуют с его ДНК, что в некоторых случаях вызывает трансформацию собственных протоонкогенов человека в онкогены. Геном некоторых вирусов (ретровирусы) содержит высокоактивные онкогены, активирующиеся после включения ДНК вируса в ДНК клеток человека.

Наследственная предрасположенность[править | править код]

Изучено более 200 наследственных заболеваний, характеризующихся повышенным риском возникновения опухолей различной локализации. Развитие некоторых типов опухолей связывают с врожденным дефектом системы репарации ДНК (пигментная ксеродерма)[3].

Читайте также:  Когда можно купать ребенка после болезни

Биологические механизмы канцерогенеза[править | править код]

Теория четырёхстадийного канцерогенеза[править | править код]

Материальным субстратом опухолевой трансформации клеток являются различного типа повреждения генетического аппарата клетки (соматические мутации, хромосомные аберрации, рекомбинации), вызывающие превращение протоонкогенов в онкогены или резко повышающие уровень их экспрессии. Гиперэкспрессия клеточных онкогенов, вызывающая опухолевую трансформацию, может иметь место также и в случае стойкого деметилирования их ДНК при отсутствии каких бы то ни было повреждений самих онкогенов. Следствием данных изменений является возникновение на каком-либо уровне внутриклеточных сигнальных каскадов несанкционированного пролиферативного сигнала, вызывающего бесконтрольное деление клеток.
Повреждение генетического материала клетки происходит под воздействием внешних и внутренних канцерогенных факторов, рассмотренных выше. Первичное воздействие канцерогенного фактора на клетку носит название «инициации» и заключается в возникновении потенциально трансформирующего изменения клеточных онкогенов, а также несанкционированном выключении генов-супрессоров или генов, вызывающих апоптоз и активизации генов, препятствующих апоптозу. Внутриклеточные сигнальные каскады устроены таким образом, что нарушение лишь одного из их звеньев вызовет апоптоз клетки, а не её бесконтрольное деление, поэтому для успешного канцерогенеза необходимы изменения многих звеньев, максимально имитирующие влияние цитокинов и устраняющие возможность гибели клетки. Это первая стадия канцерогенеза.

Однако для осуществления опухолевой трансформации клетки — «промоции» — необходимо повторное воздействие на клетку или канцерогенного фактора (того же, что вызвал инициацию, или другого), или фактора, не являющегося канцерогеном, но способного вызвать активизацию изменённых онкогенов — промотора. Как правило, промоторы вызывают пролиферацию клеток посредством активизации пролиферативных сигнальных каскадов, прежде всего протеинкиназы С. Промоция — вторая стадия канцерогенеза. Образование опухолей вследствие воздействия онкогенных ретровирусов, привносящих в клетку активный онкоген, эквивалентно осуществлению первых двух стадий канцерогенеза — в этом случае инициация имела место в других клетках иного организма, где изменённый онкоген был захвачен в геном ретровируса.

Появление несанкционированных сигналов является хотя и необходимым, но не достаточным условием образования опухоли. Опухолевый рост становится возможным лишь после осуществления ещё одной, третьей, стадии канцерогенеза — уклонения трансформированных клеток от дальнейшей дифференцировки, которое обычно вызывается несанкционированной активностью генов некоторых клеточных микроРНК. Последние препятствуют функционированию белков, отвечающих за протекание специализации клеток; известно, что не менее 50 % опухолей ассоциированы с теми или иными повреждениями в участках генома, которые содержат гены микроРНК. Прекращение дифференцировки возможно также из-за отсутствия цитокинов, необходимых для перехода созревающих клеток на следующий этап специализации (в этом случае присутствие цитокина может вызвать нормализацию и продолжение дифференцировки раковых клеток — процесс, обратный канцерогенезу). Созревание трансформированных клеток приостанавливается, и они — в результате непрерывной пролиферации и подавления апоптоза — накапливаются, формируя опухоль — клон клеток, обладающих рядом особенностей, не свойственных нормальным клеткам организма. Так, в частности, для опухолевых клеток характерен высокий уровень анеуплоидии и полиплоидии, что является результатом нестабильности генома. Также наблюдаются различные нарушения митоза.
Клетки опухоли с наиболее распространённым набором хромосом образуют стволовую линию.

В ходе развития опухоли, в силу её генетической нестабильности, происходит частое изменение её клеточного состава и смена стволовой линии Такая стратегия роста имеет адаптативный характер, так как выживают только наиболее приспособленные клетки. Мембраны опухолевых клеток не способны реагировать на стимулы микроокружения (межклеточная среда, кровь, лимфа), что приводит к нарушению морфологических характеристик ткани (клеточный и тканевой атипизм). Сформировавшийся опухолевый клон (стволовая линия) синтезирует собственные цитокины и идёт по пути наращивания темпов деления, предотвращения истощения теломер, уклонения от иммунного надзора организма и обеспечения интенсивного кровоснабжения. Это четвёртая, заключительная стадия канцерогенеза — опухолевая прогрессия. Её биологический смысл заключается в окончательном преодолении препятствий на пути опухолевой экспансии. Опухолевая прогрессия носит скачкообразный характер и зависит от появления новой стволовой линии опухолевых клеток. Прорастая в кровеносные и лимфатические сосуды опухолевые клетки разносятся по всему организму и, оседая в капиллярах различных органов, формируют вторичные (метастатические) очаги опухолевого роста.[4].

Иммунологические особенности онкологических процессов[править | править код]

Существует мнение, что в организме человека постоянно образуются потенциальные опухолевые клетки. Однако в силу своей антигенной гетерогенности они быстро распознаются и разрушаются клетками иммунной системы. Таким образом, нормальное функционирование иммунной системы является основным фактором натуральной защиты от опухолей. Этот факт доказан клиническими наблюдениями за больными с ослабленной иммунной системой, у которых опухоли встречаются в десятки раз чаще, чем у людей с нормально работающей иммунной системой. Иммунный механизм сопротивляемости опухолям опосредован большим количеством специфических клеток (В- и Т-лимфоциты, NK-клетки, моноциты, полиморфо-ядерные лейкоциты) и гуморальных механизмов. В процессе опухолевой прогрессии клетки опухоли оказывают выраженное антииммунное действие, что приводит к ускорению темпов роста опухоли и появлению метастазов.
Надо сказать, что у лиц с иммуносупрессией если и повышается частота опухолей, то специфических, редких в обычной популяции — саркомы редких видов, лимфомы. Частота классических форм рака не меняется.

Читайте также:  История болезни инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого мбт

Стадии формирования опухоли[править | править код]

Прорастание опухолевых клеток через базальную мембрану и инвазия в подлежащую ткань. Врастание в кровеносные и лимфатические сосуды

Выделяют следующие стадии формирования опухоли[5]

  1. Гиперплазия ткани
  2. Доброкачественная опухоль
  3. Дисплазия
  4. Рак in situ
  5. Инвазивный рак

Вторая стадия (формирование доброкачественной опухоли) может отсутствовать.

Рак in situ прорастает базальную мембрану. Опухолевые клетки разрушают и замещают собой предсуществующий эпителий. В дальнейшем раковые клетки врастают в лимфатические и кровеносные сосуды с последующим переносом опухолевых клеток и образованием метастазов.

Влияние опухоли на организм[править | править код]

Доброкачественные опухоли (для них характерен медленный неинвазивный рост и отсутствие метастазов) практически не влияют на общее состояние больного и проявляются лишь симптомами сдавления прилежащих органов (по этой причине смертельно опасны даже доброкачественные опухоли головного мозга). Злокачественные опухоли, напротив ведут к прогрессивному ухудшению состояния больного, состоянию общей истощённости и поражению различных органов метастазами[6].

См. также[править | править код]

  • Мутационная теория канцерогенеза
  • Цитогенетика злокачественного роста
  • Злокачественная опухоль
  • Доброкачественная опухоль

Примечания[править | править код]

Ссылки[править | править код]

  • Материалы по онкологии от Российской Академии Наук

Источник

Студопедия

КАТЕГОРИИ:

Архитектура-(3434)Астрономия-(809)Биология-(7483)Биотехнологии-(1457)Военное дело-(14632)Высокие технологии-(1363)География-(913)Геология-(1438)Государство-(451)Демография-(1065)Дом-(47672)Журналистика и СМИ-(912)Изобретательство-(14524)Иностранные языки-(4268)Информатика-(17799)Искусство-(1338)История-(13644)Компьютеры-(11121)Косметика-(55)Кулинария-(373)Культура-(8427)Лингвистика-(374)Литература-(1642)Маркетинг-(23702)Математика-(16968)Машиностроение-(1700)Медицина-(12668)Менеджмент-(24684)Механика-(15423)Науковедение-(506)Образование-(11852)Охрана труда-(3308)Педагогика-(5571)Полиграфия-(1312)Политика-(7869)Право-(5454)Приборостроение-(1369)Программирование-(2801)Производство-(97182)Промышленность-(8706)Психология-(18388)Религия-(3217)Связь-(10668)Сельское хозяйство-(299)Социология-(6455)Спорт-(42831)Строительство-(4793)Торговля-(5050)Транспорт-(2929)Туризм-(1568)Физика-(3942)Философия-(17015)Финансы-(26596)Химия-(22929)Экология-(12095)Экономика-(9961)Электроника-(8441)Электротехника-(4623)Энергетика-(12629)Юриспруденция-(1492)Ядерная техника-(1748)

Роль наследственности в развитии опухолей

У человека до 10 % развитие опухолей можно связать с наследственным фактором. Так, по доминантному типу передаются такие редко встречающиеся в популяции, опухоли как семейная ретинобластома, семейный аденополипоз толстой кишки, нейрофиброматоз и некоторые другие.

По рецессивному типу передаются такие редко встречающиеся в популяции, опухоли как рак молочной железы, толстой кишки и др. По типу наследственной предрасположенности передаются иммунодефициты,пигментная склеродермия, синдром Дауна, Клайнфельтера и др.

Известно, что опухоли нередко возникают в разных поколениях у членов одной семьи (“раковой семьи”). Для таких семей характерно то, что, во-первых, злокачественные опухоли поражают 40 и более процентов кровных родственников в разных поколениях; во-вторых, возраст, при котором развивается опухоль, значительно меньше, чем в среднем в популяции; в-третьих, как правило, имеется множественность новообразований. Наиболее часто такой тип наследования характерен в семьях с дефектом генов, ответственных за стабильность генома, в результате чего нерушается репарация ДНК и различные клеточные мутации, происходящие спонтанно или под действием внешних факторов, могут значительно быстрее привести к развитию опухолей. Довольно часто опухоли развиваются при различных клинических формах иммунодефицитов.

У животных роль наследственного фактора в развитии опухоли изучена гораздо лучше, чем у людей. В частности, выведены даже определённые линии животных, имеющие те или иные наследственные опухолевые заболевания.

Канцерогенами являются различные по происхождению агенты, которые способны, во-первых, вызывать опухоли, которые не встречаются спонтанно, во-вторых, повышать частоту спонтанных опухолей, в-третьих, увеличивать множественность спонтанных опухолей или существенно сокращать латентный период их появления.

Считается, что до 90 % возникновение опухолей обусловлено индуцирующим действием физических, химических и биологических (вирусов) канцерогенных факторов природного и техногенного происхождения.

В настоящее время у человека число доказанных канцерогенных факторов составляет 74, наиболее вероятно канцерогенных факторов — 57, принципиально возможно канцерогенных факторов — 225.

Физические канцерогены вызывают развитие опухолей у человека примерно в 10 % случаев (если взять за 100 % их возникновение при действии всех канцерогенов). К ним относят избыточную солнечную радиацию, ультрафиолетовые лучи, и, главным образом, различные ионизирующие излучения: рентгеновские, нейтронные, g-лучи, протоны, a- и b- лучи, естественные и искусственные радионуклиды, в том числе технологические и лекарственные изотопы и препараты.

Избыточные как солнечная радиация, так и, главным образом, ультрафиолетовые лучи, могут проникать в клеточно-тканевые структуры эпидермиса, оказывать на них мутагенное действие и, в конечном итоге, приводить к развитию в них опухолей (г.о. меланом, сарком, рака). Так, известно, что в южных районах рак кожи составляет 20-25 % всех форм рака, в северных районах только 4- 7 %. Под влиянием различных фотосенсибилизирующих (в том числе парфюрмерно-косметических) средств, а также химических канцерогенов, их мутагенное действие значительно усиливается.

Ионизирующая радиация обладает мощным проникающим и мутагеннымдействием . Существует избирательная чувствительность клеток к радиации. Наиболее чувствительной тканью является кроветворная: через несколько лет после общего облучения резко увеличивается частота лейкозов. Очень чувствительны к воздействию радиации щитовидная железа и молочные железы. Известны случаи, когда женщины, болевшие туберкулезом легких и вследствие этого проходившие частые рентгеноскопические исследования заболевали раком молочной железы. Важное значение имеет возраст, в котором произошло воздействие радиации: максимальная частота развития опухолей молочной железы отмечается после радиационного поражения, полученного в возрасте 10-20 лет. При облучении в более молодом или старшем возрасте риск развития данных опухолей уменьшается.

Читайте также:  Список болезней с которыми нельзя служить в армии

Химические канцерогены вызывают развитие у человека опухолей примерно в 80 % случаев от числа всех новообразований. Если у лабораторных животных канцерогенным действием обладают свыше 1000 химических веществ, то у человека число бесспорно доказанных химических канцерогенов — менее 100.

Химические канцерогены классифицируют следующим образом:

по происхождению – на экзогенные и эндогенные.

К экзогенным канцерогенам промышленного, производственного, лекарственного, бытового пищевого и другого происхождения относят:

— полициклические ароматические углеводороды (ПАУ: 3,4-бензпирен, дибензпирен и их производные и др.),

— аминосоединения (4-нитрохинолин-N-оксид и др.),

— ароматические аминосоединения (бензидил, 2-нафтиламин и др.),

— ароматические азосоединения (пара-диметиламиноазобензол, орто-аминоазотолуол и др.),

— нитрозосоединения (нитрозамины, нитрозамиды: N-нитрозодиметиламин, N-нитрозометилмочевина и др.),

— афлатоксины (афлатоксин В1, сафрол и др.),

— другие органические и неорганические вещества (полиэтилен, асбест, эпоксиды, альдегиды, бериллий, кобальт, мышьяк, кадмий, свинец, никель и др.).

По убывающей способности вызывать злокачественные опухоли разнообразные экзогенные факторы можно расположить в следующем порядке: 1) пищевые, 2) табак, 3) профессиональные вредности, 4) инфекционные, 5) загрязнения окружающей среды, 6) алкоголь, 8) диагностические средства и другие.

Так, придлительном употреблении в пищу продуктов, богатых углеводами,жирами, поваренной соли, копченостями, маринадами и бедных белками, свежими овощами и фруктами резко повышается риск заболевания раком желудка, поджелудочной железы, толстой и особенно прямой кишки и простаты.

У курильщиков смертность от рака легких в 11 раз, а от рака глотки, гортани и пищевода в 7 раз выше, чем у некурящих лиц. Курение повышает риск развития опухолей также печени, поджелудочной железы, мочевого пузыря и других органов.

К эндогенным канцерогенам относят: холестерин и его производные (стероидные гормоны, особенно эстрогены, и желчные кислоты) производные тирозина, триптофана и других аминокислот, свободные радикалы, перекиси и др. В эксперименте на мышах показано, что введение больших доз эстрогенов вызывает развитие рака молочной железы у этих животных. Роль желчных кислот как эндогенных канцерогенов доказывается высокой частотой рака толстой кишки у людей, в чей рацион входит большое количество жиров (жиры стимулируют образование и выделение желчи и желчные кислоты способствуют повреждению слизистой оболочки толстой кишки и развитию опухолей).

По химической природе канцерогены делятся на органические и неорганические; по эффектуна местного, резорбтивного и смешанного канцерогенного действия; по исходной канцерогенной активностина непрямые канцерогены (преканцерогены) и прямые канцерогены. Первые приобретают канцерогенные свойства только после метаболических превращений в клетках (например, после их окисления монооксигеназной ферментной системой клеток различных тканей и органов); по механизму действия – на генотоксические, т.е. влияющие на геном клетки и эпигенетические, т.е. не влияющие на геном клетки.

Биологические факторы (вирусы)вызывают у человека примерно 10% всех онкологических заболеваний. Основную роль играют онковирусы (от греч. oncos – опухоль и лат. virus – яд). Их размеры колеблются от 40 до 220 нм. Они содержат ДНК или РНК и покрыты белковой оболочкой (капсидом). Онковирусы после взаимодействия с рецепторами мембран теряют капсиды и внедряются в клетку в виде нуклеотида. Здесь они размножаются путём репликации нуклеиновой кислоты, затем происходит синтез капсида и самосборка в вирион. В настоящее время известно свыше 150 онковирусов.

К ДНК содержащим онковирусам относят вирусы группы “папова” (вирусы ПАпилломы, ПОлиомы и ВАкуолизирующий вирус), гепадновирусы (вирус гепатитов В, С, D), аденовирусы, герпесвирусы и др.

Известно, что одни типы вирусов “папова” вызывают доброкачественные опухоли (кожи, ануса, гениталий), другие – злокачественные новообразования (носа, рта, гортани, шейки матки, полового члена, прямой кишки и др.). Гепадновирусы вызывает гепатоцеллюлярную карциному. Герпесвирусы (вирусы Эпштейна-Барра и др.) – лимфому Беркитта, В-лимфому, назофарингеальный и анальногенигальный рак. Цитомегаловирусы, особенно, вирус иммунодефицита человека, – саркому Капоши, В-лимфому и др.

К РНК содержащим онковирусам, именуемым онкорнавирусами (от англ. RNA — ribonucleinic acid) или (ретровирусами, от лат. retro – обратно) относят вирус Т-клеточного лейкоза (HTLV-1). Этот вирус, как и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) поражает СD4+ лимфоциты, и передается половым путем и при переливании крови. Опухоль развивается только у 1 % инфицированных через 20-30 лет. Инфицированые вирусом клетки усиленно синтезируют ИЛ-2 и рецепторы к нему, а также колоний-стимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (КСФ-ГМ). Заболевание встречается в некоторых регионах Японии и Карибского бассейна.

РНК содержащие вирусы вызывают не только злокачественные (Т-лимфолейкоз, саркома Капоши, рак слизистой шейки матки и др.), но и доброкачественные опухоли. К последним относятся кондиломы ( от греч. kondyloma — гипертрофические разрастания ) половых органов, папилломы гортани и др.

Дата добавления: 2015-03-29; Просмотров: 1339; Нарушение авторских прав?

Нам важно ваше мнение! Был ли полезен опубликованный материал? Да | Нет

Рекомендуемые страницы:

Читайте также:

Источник