Классификация наследственных болезней по роли наследственности

Известное к настоящему времени число наследственных при­знаков и болезней превышает более 10 тыс., и оно постоянно уве­личивается. Описываются новые, ранее неизвестные наследствен­ные синдромы и заболевания. В рамках уже известных клинических синдромов выделяют различные по механизму возникновения но­зологические формы.

Еще один источник роста числа наследственных заболеваний — это широко распространенные заболевания неинфекционной эти­ологии, к которым относятся атеросклероз, гипертоническая бо­лезнь, бронхиальная астма, язвенная болезнь, злокачественные новообразования, псориаз, ряд психических и многие другие за­болевания. Современные методы генетического анализа позволяют среди заболеваний, обусловленных наследственным предрасполо­жением, выделять моногенные формы, т.е. заболевания, обуслов­ленные мутацией одного гена. В связи с этим необходима разработ­ка рациональной классификации наследственных болезней.

Первые классификации наследственных болезней опирались главным образом на клинические особенности определенных групп патологий. По данной классификации выделяли, например, «на­следственные болезни скелета», «наследственные болезни обме­на», «наследственные болезни желудочно-кишечного тракта» и т. д. Поскольку одной из отличительных особенностей наследственно­го заболевания является вовлеченность в него многих органов и систем, использование чисто клинического (т.е. описательного) подхода не позволяет избежать ошибок классификации. Например, аутосомно-доминантный синдром «рука—сердце» в зависимости от ведущего в клиническом отношении симптома может диагнос­тироваться, как «лучевая косорукость», и, следовательно, будет отнесен в рамках чисто клинической классификации в группу «поражения скелета». Вместе с тем у другого больного с идентичной мутацией (например, у брата описанного пациента) ведущим в клинической картине заболевания может быть поражение сердца при минимальной аномалии костной системы (в виде незначи­тельной гипоплазии большого пальца). Таким образом, второй боль­ной попадает в группу наследственных заболеваний «поражения сердечно-сосудистой системы».

Содержательным является собственно генетический подход к классификации наследственных болезней. В основе подобных клас­сификаций лежат генетические различия, например тип мутантных клеток (либо соматические, либо половые), или различные типы наследования и т.д.

В настоящее время известны несколько классификаций наслед­ственных болезней.

В основу классификации наследственных болезней, предложен­ной академиком Н. П. Бочковым (1984), положен критерий удель­ного веса наследственности и влияния среды в возникновении, особенностях развития и исходах заболеваний.

С учетом этого критерия выделяют четыре группы заболеваний.

I группа — собственно наследственные болезни (моногенные и хромосомные). Причиной их являются мутации. Проявления мута­ций практически не зависят от среды, т.е. есть болезнь или ее нет, зависит только от наличия или отсутствия мутации. К этой группе болезней относятся, например, многие врожденные нарушения обмена: фенилкетонурия, мукополисахаридозы, галактоземия; на­рушения синтеза структурных белков: болезнь Марфана, несовер­шенный остеогенез; наследственные нарушения транспортных бел­ков: гемоглобинопатии, болезнь Вильсона-Коновалова; хромо­сомные болезни: болезнь Дауна, синдром Шерешевского-Тер­нера и др.

II группа — наследственные болезни, обусловленные мутаци­ей, действие которой проявляется только при воздействии на орга­низм специфического для мутантного гена фактора внешней сре­ды. К данной группе относятся такие болезни, как печеночная порфирия, некоторые фармакогенетические реакции (длительная ос­тановка дыхания при назначении суксаметония пациентам с ва­риантом псевдохолинестеразы) и экогенетические болезни (фавизм).

III группа — болезни, возникновение которых в существен­ной мере определяется факторами среды. Они объединяют боль­шинство широко распространенных заболеваний, особенно бо­лезней зрелого и преклонного возрастов. Наиболее часто и наи­более тяжело заболевания развиваются у предрасположенных к ним индивидуумов. Примерами болезней этой группы являются гипертоническая болезнь, онкологические болезни, психические болезни. Между II и III группами нет резкой границы, и их часто объе­диняют в группу болезней с наследственной предрасположеннос­тью, различая монотонно илиполигенно детерминированную пред­расположенность.

IV группа — болезни, вызываемые исключительно факторами внешней среды (травмы, ожоги, отморожения, особо опасные инфекции и т.д.). Но и при этих заболеваниях генетические факто­ры определяют особенности клинического течения, эффективность терапии, спектр возникающих осложнений, скорость выздоровле­ния, объемы компенсаторных реакций, исходы заболевания и т.д.

Другая широко используемая классификация основана на раз­личиях первичного патогенетического механизма возникновения наследственных заболеваний.

С этих позиций всю наследственную патологию можно разде­лить на пять групп:

1) генные болезни. К этой группе относятся заболевания, вы­зываемые генными мутациями. Они передаются из поколения в поколение и наследуются по законам Менделя;

2) хромосомные болезни. Это заболевания, возникающие в ре­зультате хромосомных и геномных мутаций;

3) болезни, обусловленные наследственной предрасположен­ностью (мультифакториальные болезни). Это заболевания, возни­кающие в результате соответствующей генетической конституции и наличия определенных факторов внешней среды. При воздей­ствии средовых факторов реализуется наследственная предраспо­ложенность;

4) генетические болезни, возникающие в результате мутаций в соматических клетках (генетические соматические болезни), груп­па выделена совсем недавно. К ней относятся некоторые опухоли, отдельные пороки развития, аутоиммунные заболевания;

5) болезни генетической несовместимости матери и плода. Раз­виваются в результате иммунологической реакции организма ма­тери на антиген плода.

Генная классификация наследственных болезней.

Клиническая медицинская генетика все болезни в зависимости от этиологической значимости наследственных и родовых факторов делит на наследственные болезни, болезни с наследственной предрасположенностью и ненаследственные болезни. Большинство болезней относятся к группе заболеваний с наследственной предрасположенностью.

Наследственными болезнями называют болезни, вызываемые только мутациями – изменениями генетического материала. Мутации приводят к различным нарушениям нормального развития организма.

Особенностью наследственных болезней является то, что мутации, как этиологические факторы заболеваний, не зависят от среды обитания животного, его кормления и содержания. Из наследственных болезней выделяют хромосомные, генные, геномные и цитоплазматические болезни.

Хромосомными болезнями называют заболевания обусловленные изменениями (мутациями) числа хромосом.

Генные болезни обусловлены изменениями нуклеотидного состава ДНК отдельных генов, т. е. генными мутациями. Генных болезней у человека около 2000 (Н. П.Бочков,2004) [10].

Геномные болезни связаны с геномными мутациями – изменениями генома, т. е. гаплоидного набора хромосом: слияния и раздаление хромосом в области центромера, изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору (добавление или потеря 1-2 хромосом диплоидного набора). Такая патология часто приводит к смерти животного.

Цитоплазматические болезни связаны с цитоплазматическими (митохондрии, хлоропласты) мутациями и чаще проявляются в форме различных невропатий и миопатий.

Болезни с наследственной предрасположенностью. К болезням с наследственной предрасположенностью относят такие заболевания, которые проявляются у животных с отягощенной генетической наследственностью под влиянием факторов окружающей среды – мутагенов.

Мутагены – вещества способные изменить материал наследственности. Из многочисленного числа мутагенов выделяют: физические (ионизирующее излучение, коротковолновое УФ излучение и др.), химические (различные химические вещества, в том числе и токсины патогенных грибов, пестициды), биологические (вирусы, некоторые бактерии, микоплазмы).

Ионизирующее излучение вызывает повреждение ДНК, ведёт к образованию в клетках мобильные ионы (свободные радикалы), способные вторично вызывать повреждение генетического материала.

Многие физические и химические мутагены индуцируют злокачественный рост клеток, являясь канцерогенами.

Для возникновения болезней с наследственной предрасположенностью необходима соответствующая генетическая конституция животного, и фактор или комплекс факторов среды, вызывающих мутацию генов. В итоге с помощью средового фактора или факторов реализуется наследственная предрасположенность.

При генетической классификации наследственных болезней ещё выделяются болезни, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам. Сущность этих болезней заключается в том, что в процессе развития плода часть его крови попадает в организм матери. Если плод от отца унаследовал такой аллель антигена (Аг+), которого нет у матери (Аг-), то организм беременной отвечает иммунной реакцией. Антитела матери, проникая в кровь плода, вызывают у него иммунный конфликт (см. гемолитическая болезнь новорожденных).

Клиническая классификация наследственных болезней.

Клиническая классификация наследственных болезней объединяет болезни обмена веществ (ферментопатии, нарушение обмена аминокислот, нарушение обмена углеводов, липидов, витаминов, другие нарушения), наследственно обусловленные заболевания эндокринных органов (биосинтеза гормонов), генетически обусловленные заболевания кожи, наследственно обусловленные заболевания сердечно-сосудистой системы, крови и кроветворных органов, почек, другие наследственно обусловленные заболевания и врождённые аномалии (эпилепсия, астма бронхиальная, грипп, глухота и др.).

Следует иметь ввиду, что большинство наследственных болезней имеют полиморбидный характер, при очень немногих наследственных болезнях избирательно поражается один орган или одна система. Большинство генных мутаций, особенно хромосомные и геномные, вызывают генерализованное поражение какой-либо ткани или захватывают несколько органов.

Приведённая выше классификация наследственных болезней является целостной.

Список распрастранённых заболеваний с генетическим компонентом включает фактически всё состояния, с которыми сталкивается практическая медицина (Новик А. А., и другие; 2001)[75].

Наследственные генетические аномалии связаны с гетерозиготностью родителей. Гетерозиготность – явление организма, при котором имеется два разных аллеля определённого гена, в отличии от гомозиготности – когда организм имеет два одинаковых аллеля определённого гена. Под аллелем- понимают варианты одного гена, возникающие в результате изменений (мутаций).

Аллельные болезни называют фенотипическими (фенотип – совокупность морфологических, физиологических, поведенческих признаков организма).

Генетические аномалии отмечаются у животных, рождённых от фенотипически нормальных, но гетерозиготных родителей. Аномальные гены в соответствии с правилами чистоты гамет (зрелых половых клеток) могут сохраняться в гетерозиготном состоянии в генотипе (наборе генов индивида или вся генетическая информация организма) неопределённое время и проявляться лишь у потомства, рождённого от двух гетерозиготных по аналогичному аллелю половых партнёров. Например, врождённая аномалия – тазобедренная дисплазия у животных может проявиться через 17 поколений.

Генетические аномалии могут заканчиваться гибелью эмбрионов, рождением молодняка с признаками уродства, проявлением аномалии в последующие периоды роста и развития.

Врождённые аномалии могут наследоваться по аутосомно-рецессивному, аутосомно-доминантному типам и наследовании – сцепленным с Х-хромосомой.

Аутосомно-рецессивное наследование – это такой тип наследования признака или болезни (аномалии), при котором мутантный аллель, локализованный в аутосоме (любая реполовая хромосома) должен быть уна-следован от обоих родителей. При аутосомно-рецессивном типе наследования аномалия обусловлена рецессивным геном, находящимся в аутосоме. У мужских и женских особях дефект проявляется с одинаковой частотой. Наследственный дефект при этом типе наследования проявляется не в каждом поколении, а с перерывами.

При аутосомно-доминантном типе наследования аномалии проявляются как у гетеро — так и у гомозиготных особей, что и обнаруживается в каждом поколении, без пропуска.

Гетерозигота – клетка (или организм), содержащая два различные аллеля в конкретном локусе (области локализации определённого генетического элемента на хромосоме).

Аутосомно-рецессивный тип наследования отличается от аутосомно-доминантного типа наследования тем, что при нём наследственный дефект проявляется не в каждом поколении, как это наблюдается при аутосомно-доминантном типе наследования, а через несколько поколений.

Наследование, сцепленное с Х-хромосомой, относится к признакам, аллели которого находятся в Х-хромосоме и могут быть как рецессивными, так и доминантными.

При этом типе наследования исключается передача признака от отца к сыну.

Хромосомный механизм определения пола обусловлен присутствием в кариотипе (хромосомном наборе клетки или организма) особых половых хромосом. Пол, имеющий одинаковые половые хромосомы, называется гомогометным, пол, имеющий разные половые хромосомы — гетерогометным.

Неполовые хромосомы кариотипа называются аутосомами. У млекопитающих животных гетерогаметным является мужской пол, а гомогаметным – женский.

У птиц гетерогаметным полом является женский (WZ), а гомогаметным – мужской (ZZ).

Наследование генов, локализованных на половых хромосомах, называется сцепленным с полом наследованием. У млекопитающих и человека Х-хромосома имеет много генов, Y-хромосома, наоборот, мало. У самцов рецессивные гомозиготные гены Х-хромосомы могут проявлять свой фенотипический (признак, проявляющийся в результате действия генов в определённых условиях среды) эффект. У самок так же одна из двух Х-хромосом подвергается гетерохромотизации в раннем эмбриогенезе и инактивируется. Процесс гетерохроматизации Х-хромасом носит случайный характер, поэтому в разных клетках женского организма инактивированы разные Х-хромосомы (либо отцовские, либо материнские), а значит могут функционировать разные аллели гомологического гена (Н. А.Курчанов,2006).[63]. Классическим примером наследования патологического признака, сцепленного с Х-хромосомой, является гемофилия – болезнь, при которой кровь теряет способность свёртываться из-за нарушения синтеза особого белка – антигемофилического глобулина.

Ген, контролирующий синтез этого глобулина, располагается на Х-хромосоме (см. гемофилию).

Классификация врождённых пороков.

Чёткой классификации врождённых пороков из-за многообразия их форм не существует.

В гуманной медицине врождённые пороки классифицируют по локализации и этиологии[10].

Врождённые пороки развития подразделяют на изолированные (в одном органе), системные (в пределах одной системы органов), множественные (в органах двух систем и более).

Множественные врождённые пороки развития называют синдромами, при которых прослеживается этиологическая и патогенетическая связь и определённые клинические признаки. Врождённые пороки могут быть наследственными, экзогенными и многофакторными.

Наследственно обусловленные врождённые пороки развития могут быть обусловлены генными или хромосомными и геномными мутациями. При генных мутациях происходит нарушения эмбриогенеза не редко с гибелью эмбриона.

При хромосомных и геномных мутациях появляются хромосомные болезни.

Экзогенно обусловленные пороки развития являются следствием действия тератогенных факторов на эмбрионы.

Выраженным таратогенным действием обладают ионизирующая радиация, некоторые лекарственные вещества (стрептомицин, варфарин, амидоперин, тестостерон, метилтестостерон и др.), пестициды и др.

Патогенный фактор может действовать на стадии гаметогенеза (развития половых клеток); бластогенеза, эмбриогенеза и плодной (фетальной) стадии.

В случаях когда в гаметах есть мутации, нарушающие нормальное развитие организма, называют гаметопатиями.

Когда поражаются бластоциты и развивается пороки их называют бластопатиями, при поражении зародыша возникают эмбриопатии. Поэтому все врождённые пороки развития тератогенной природы являются эмбриопатиями, так как в эмбриональном периоде происходит формирование органов.[10] (Н. А. Бочков).

Пороки или аномалии, возникающие на плодной (фетаплацентарной) стадии развития, называются фетапатиями. Они возникают в результате действия тератогенных факторов в период от первых недель внутриутробного развития до родов. Причинами фетапатии могут быть недоброкачественные корма, особенно поражение токсикогенными грибами и пестицидами.