Антагонисты кальция механизм действия при ишемической болезни
Антагонисты кальция (АК) или блокаторы кальциевых каналов (БКК) – это большая группа препаратов, которая используются для лечения артериальной гипертонии, стенокардии, аритмии, ишемической болезни сердца, заболеваний почек. Первые представители БКК (верапамил, нифедипин, дилтиазем) были синтезированы еще в 1960-1970-х и применяются до сих пор.
Рассмотрим подробно механизм действия антагонистов кальциевых каналов, их классификацию, показания, противопоказания, побочные эффекты, особенности лучших представителей группы.
Классификация препаратов
Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения разделил всех представителей блокаторов кальция на две группы – селективные, неселективные. Первые взаимодействуют только с кальциевыми каналами сердца, кровеносных сосудов, вторые – любыми структурами. Поэтому применение неселективных АК сопряжено с большим количеством нежелательных реакций: нарушением работы кишечника, желчного, матки, бронхов, скелетных мышц, нейронов.
Основные представители неселективных АК – фендилин, бепридил, циннаризин. Первые два лекарственных средства применяются редко. Циннаризин улучшает микроциркуляцию нервной ткани, широко применяется для лечения различных видов нарушений мозгового кровообращения.
К селективным блокаторам кальциевых каналов относят 3 класса препаратов:
- фенилалкиламины (группа верапамила);
- дигидропиридины (группа нифедипина);
- бензотиазепины (группа дилтиазема).
Все селективные БКК подразделяют на три поколения. Представители второго отличаются от предшественников продолжительностью действия, более высокой тканевой специфичностью, меньшим числом негативных реакций. Все антагонисты кальциевых каналов последнего поколения – производные нифедипина. Они имеют ряд дополнительных свойств, нехарактерных для более ранних препаратов.
В клинической практике прижился другой тип классификации АК:
- пульсоускоряющие (дигидропиридиновые) – нифедипин, амлодипин, нимодипин;
- пульсозамедляющие (недигидропиридиновые) – производные верапамила, дилтиазема.
Принцип работы
Ионы кальция являются активаторами многих тканевых обменных процессов, включая мышечное сокращение. Большие количества минерала, поступившие внутрь клетки, заставляют ее работать в максимально интенсивном режиме. Чрезмерное усиление метаболизма повышает ее кислородную потребность, быстро изнашивает. БКК препятствуют прохождению ионов кальция через клеточную мембрану, «закрывая» особые структуры – медленные каналы L-типа.
«Входы» такого класса находятся в мышечной ткани сердца, кровеносных сосудах, бронхах, матке, мочеточниках, желудочно-кишечном тракте, желчном пузыре, тромбоцитах. Поэтому блокаторы кальциевых каналов взаимодействуют, прежде всего, с мышечными клетками этих органов.
Однако благодаря разнообразию химической структуры, воздействие препаратов отличается. Производные верапамила влияют преимущественно на миокард, проводимость сердечного импульса. Препараты подобные дилтиазему, нифедипину – на мышцы сосудов. Некоторые из них взаимодействуют только с артериями определенных органов. Например, нисолдипин хорошо расширяет сосуды сердца, нимодипин – мозга.
Основные эффекты БКК:
- антиангинальный, антиишемический – предотвращают, купируют приступ стенокардии;
- антиишемический – улучшают кровоснабжение миокарда;
- гипотензивный – понижают артериальное давление;
- кардиопротективный – уменьшают сердечную нагрузку, снижают кислородную потребность миокарда, способствуют качественному расслаблению сердечной мышцы;
- нефропротективный – устраняют сужение почечных артерий, улучшают кровоснабжение органа;
- антиаритмический (недигидропиридиновые) – нормализуют сердечный ритм;
- антиагрегантный – предупреждают слипание тромбоцитов.
Список препаратов
Наиболее распространенные представители группы представлены в таблице ниже.
Первое поколение | |
---|---|
Представители | Торговое название |
Верапамил |
|
Нифедипин |
|
Дилтиазем |
|
Второе поколение | |
Галлопамил |
|
Фелодипин |
|
Нимодипин |
|
Третье поколение | |
Амлодипин |
|
Лацидипин |
|
Лерканидипин |
|
Показания к назначению
Чаще всего антагонисты кальция назначают для лечения артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца. Основные показания к назначению:
- изолированное повышение систолического давления у людей пожилого возраста;
- сочетание АГ/ИБС и сахарного диабета, бронхиальной астмы, патологий почек, подагры, нарушения обмена липидов;
- комбинация ИБС и артериальной гипертонии;
- ИБС с наджелудочковыми аритмиями/некоторыми видами стенокардии;
- микроинфаркт (дилтиазем);
- устранение приступов ускоренного сердечного ритма (тахикардии);
- уменьшение частоты сердечных сокращений при приступах фибрилляции, трепетания предсердий (верапамил, дилтиазем);
- альтернатива бета-блокаторам при их непереносимости/наличии противопоказаний.
Артериальная гипертония
Гипотензивное действие БКК усиливают другие препараты от давления, поэтому их часто назначают вместе. Оптимальной комбинацией считается сочетание антагонистов кальция и блокаторов рецепторов ангиотензина, ингибиторов АПФ, тиазидных диуретиков. Возможно совместное использование с бета-блокаторами, другими типами гипотензивных лекарств, но его эффект менее изучен.
Ишемическая болезнь сердца
Лучше всего с недостаточным кровоснабжением миокарда справляются недигидропиридиновые БКК (производные верапамила, дилтиазема) и дигидропиридины 3 поколения (амплодипин). Предпочтение отдают последнему варианту: действие препаратов последнего поколения более длительное, прогнозированное, специфичное.
Сердечная недостаточность
При сердечной недостаточности применяют только 3 вида блокаторов кальциевых каналов: амлодипин, лерканидипин, фелодипин. Остальные препараты негативно влияют на работу больного сердца; уменьшают силу мышечного сокращения, сердечный выброс, ударный объем.
Преимущества
Благодаря особому механизму действия, антагонисты кальциевых каналов сильно отличаются от других гипотензивных лекарств. Основные достоинства медикаментов группы БКК в том, что они:
- не влияют на обмен жиров, углеводов;
- не провоцируют спазм бронхов;
- не вызывают депрессии;
- не приводят к нарушению электролитного баланса;
- не снижают умственную, физическую активность;
- не способствуют развитию импотенции.
Возможные побочные эффекты
Большинство больных хорошо переносят препараты, особенно 2-3 поколений. Частота появления, тип нежелательных реакций очень различны, зависят от класса. Наиболее часто осложнения сопровождают прием нифедипина (20%), гораздо реже дилтиазема, верапамила (5-8%).
К самым распространенным/неприятным последствиям относятся:
- отеки лодыжек, нижней части голени – особенно подвержены пожилые люди, которые много ходят/стоят, имели травмы ног или заболевания вен;
- тахикардия, внезапно появляющееся чувство жара, которое сопровождается покраснением кожи лица, верхней части плеч. Характерно для дигидропиридинов;
- снижение сократительной функции миокарда, замедление сердечного ритма, нарушение сердечной проводимости – типичны для пульсозамедляющих БКК.
Побочные эффекты БКК различных групп
Негативная реакция | Верапамил | Дилтиазем | Нифедипин |
---|---|---|---|
Головная боль | + | + | ++ |
Головокружение | + | + | ++ |
Сердцебиение | — | — | ++ |
Покраснения кожи | — | — | ++ |
Гипотензия | + | + | ++ |
Отеки ног | — | — | ++ |
Уменьшение частоты сердечных сокращений | + | + | — |
Нарушение сердечной проводимости | + | + | — |
Запор | ++ | -/+ | — |
Противопоказания
Препараты нельзя назначать при:
- артериальной гипотензии;
- систолической дисфункции левого желудочка;
- тяжелом аортальном стенозе;
- синдроме слабости синусового узла;
- блокаде атриовентрикулярного узла 2-3 степени;
- осложненной фибрилляции предсердий;
- геморрагическом инсульте;
- беременности (первый триместр);
- грудном вскармливании;
- первые 1-2 недели после перенесенного инфаркта миокарда.
Относительные противопоказания к назначению блокаторов кальциевых каналов
Группа верапамила, дилтиазема | Группа нифедипина |
---|---|
|
|
Не рекомендуется применять препараты вместе с празозином, магния сульфатом, терапию дигидропиридинами дополнять нитратами, а недигидропиридиновых лекарств – амиодароном, этацизином, дизопирамидом, хинидином, пропафеноном, β-адреноблокаторами (особенно при в/в введении).
Литература
- И.В. Давыдова, Н.А. Перепельченко, Л.В. Клименко. Блокаторы кальциевых каналов: механизмы действия, классификация, показания и противопоказания к применению, 2009
- Giuseppe Mancia, Robert Fagard et al. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии ESH/ESC 2013, 2014
- Ю. Штрыголь. Блокаторы кальциевых каналов в кардиологии, 2004
Ирина Костылева
Высшее медицинское образование. Кировская государственная медицинская академия (КГМА). Участковый терапевт. Подробнее об авторе
Последнее обновление: 24 января, 2020
Источник
Антагонисты кальция
text_fields
text_fields
arrow_upward
Дигидропиридиновые производные — Нифедипин. Нитрендипин, Никардипин, Исридипин, Амлодипин, Фелодипин, Hucoлдипин.
Производные бензотиазепина — Дилтиазем.
Производные фенилалкиламина — Верапамил, Бепридил, Tuапамил, Галлопамил, Фалипамил.
Кальциевый ток имеет важное значение в поддержании продолжительности электрического потенциала действия кардиомиоцитов, в генерации активности водителя ритма, в генезе эктопий, в стимуляции сокращений миокарда и гладкомышечных клеток.
Антагонисты кальция (АК) — это препараты, блокирующие потенциалозависимые кальциевые каналы мембран и препятствующие входу кальция в клетку.
Кальциевые каналы подразделяются на 6 основных типов. Кальциевые каналы L типа ответственны за сокращение волокон скелетной мускулатуры (не чувствительны к действию верапамила, дилтиазема и нифедипина), а также кардиомиоцитов и гладкомышечных элементов. Кроме того, кальциевые каналы L типа обеспечивают автоматизм синусового узла, проведение импульса через атриовентрикулярный узел. Кальциевые каналы Т типа ответственны за автоматизм синусового узла, проведение возбуждения через атрио-вентрикулярный узел, сокращение гладкомышечных клеток, высвобождение некоторых гормонов. Кальциевые каналы N, P, Q типов обеспечивают высвобождение нейромедиаторов, а кальциевые каналы R типа высвобождают эпителийзависимый расслабляющий фактор и эндотелин-1 (блокируются исрадипином). Для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы используются в основном блокаторы кальциевых каналов L типа.
АК различаются по тропности действия на миокард и сосуды. Производные фенилалкиламинов действуют в первую очередь на миокард, производные дигидропириднна на сосуды, производные бензотиазепинов оказывают примерно одинаковое действие на мышцы сосудов и проводящую систему сердца.
Механизм антиангинального действия фенилалкиламинов связан с уменьшением поступления кальция в кардиомиоцит, со снижением силы и частоты сердечных сокращений, соответственно, с уменьшением работы сердца и кислородного запроса миокарда. Антиангинальный эффект дигидропиридинов обусловлен расширением периферических и коронарных сосудов.
Таким образом, основными механизмами противоишемического действия АК являются:
1) прямое снижение потребления кислорода миокардом, вследствие отрицательного мио- и хронотропного эффектов;
2) косвенное уменьшение потребления кислорода миокардом, благодаря снижению пред- и постнагрузки (расширение артериол и вен);
3) улучшение доставки кислорода к миокарду (расширение коронарных сосудов);
4) антиагрегантное действие.
АК первого поколения (нифедипин, верапамил и дилтиазем) обеспечивают:
- отрицательный инотропный эффект;
- системное вазодилатирующее действие, приводящее к снижению посленагрузки;
- купирование и предупреждение спазма венечных артерий, снижение их сопротивления;
- ипгибирующее влияние на проводящую систему сердца, в частности на АВ-узел;
- влияние на атерогенез (замедление роста атерогенных поражений сосудов);
- диуретический эффект, способствующий снижению АД и нагрузки на миокард;
- повышение активности ренина плазмы и содержания в ней катехоламинов;
- торможение высвобождения инсулина, протекающего с участием ионов кальция;
- повышение экскреции натрия с мочой (без потери калия);
- снижение частоты рестенозирования после коронарной ангиопластики;
- снижение тонуса несосудистых гладкомышечных клеток;
- удлинение времени свертывания крови и уменьшение времени тромболизиса;
- неспецифическая блокада альфа-адренорецепторов. АК второго поколения (амлодипин, фелодипин, нисолдипин, нитрепдипин, галлопамил и др.) обладают некоторыми дополнительными благоприятными свойствами:
- отсутствие выраженного отрицательного инотропного эффекта;
- более продолжительный период действия (до 24 ч);
- большая селективность в отношении коронарных сосудов, особенно при вазоспастической форме стенокардии;
- меньшее число побочных эффектов;
- антиагрегантная активность;
- способность уменьшать ранний подъем концентрации ионов кальция в цитозоле при ишемии, способствующий развитию некроза миокарда;
- снижение плотности рецепторов эндотелина-1, сократимости артерий и вен.
Показания: предупреждение приступов стенокардии напряжения и покоя, лечение вазоспастической формы стенокардии (принцметала, вариантной), лечение сопутствующих аритмий и артериальной гипертензин.
Противопоказания: гиперчувствительность; беременность и кормление грудью; шок; аортальный стеноз (снижение перфузии коронарных артерий); брадикардия (для верапамила и дилтиазема); сино-атриальпая блокада и АВ-блокады II и III степеней (верапамил и дилтиазем); синдром слабости синусового узла (верапамил и дилтиазем); комбинация с бета-блокаторами при выраженной левожелудочковой недостаточности (верапамил); декомпенсированная сердечная недостаточность.
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия и нарушения АВ проводимости (фенилалкиламины); рефлекторная тахикардия (дигидропиридипы), гипотония; головная боль; обмороки (иногда в ортостазе); гиперемия кожи (избыточная вазодилатация); пастозность лодыжек и голеней («тибиальные отеки»), не связанная с сердечной недостаточностью; снижение сократимости миокарда с возможным развитием отека легких и общих отеков; парадоксальный эффект — учащение эпизодов стенокардии и безболевой ишемии при нагрузках.
Другие побочные эффекты: головокружение; шум в ушах; депрессия, нервозность, нарушения сна, парестезии, миалгия, боли в спине и пояснице; диспептические расстройства; потливость, болезненные позывы на мочеиспускание, подъем уровня трансаминаз в сыворотке крови.
Длительный прием АК может привести к развитию толерантности, а резкая отмена препарата — к синдрому отмены. “Синдром обкрадывання” — обеднение кровотока в ишемизированной зоне миокарда с усилением стенокардии, возможен при приеме нифедипииа.
Нифедипии (адалат, коринфар, кордафен, кордипин, фенигидин, кальцигард, прокардия; лекарственные формы пролонгированного действия: адалат ретард, прокардия XL, нифедипин GITS, кордипин ретард и др.)
Обеспечивает начало антиангинального эффекта через 0,5-1 ч после приема внутрь. Пик действия — через 2 ч, продолжительность его — 4-6 ч. При приеме внутрь таблеток пролонгированного действия разовая доза 40 мг оказывает максимальный антиишемический эффект через 7 ч, продолжительность его достигает 24 ч.
При стенокардии напряжения лечение начинают с приема нифедипина внутрь по 10 мг 3 раза в день с увеличением дозы при необходимости до 20-30 мг 3 раза в день, а при частых приступах стенокардии -до 4 раз в день. Ретардные формы назначают по 20-60 мг, максимально до 90 мг один раз в сутки. Дозу подбирают в течение 7-14 дней.
Верапамил
text_fields
text_fields
arrow_upward
Верапамил (вазолан, изоптин, изоптин SR, лекоптин, финоптин и др.)
Обладает выраженным отрицательными инотропным, батмотропным и хронотропным эффектами, способствует уменьшению “жесткости” миокарда во время диастолы, увеличивает коллатеральный кровоток в зоне ишемии. Он эффективен для профилактики приступов стенокардии при сочетании с наджелудочковой экстрасистолией и при склонности к тахикардии.
Антиангинальный эффект верапамила начинается при приеме внутрь через 1-2 ч, а при в/в введении через 1-2 мин. Пик эффекта при приеме внутрь — через 1-2 ч (у препаратов пролонгированного действия — через 5 ч), продолжительность эффекта — 8-10 ч (у пролонгированных форм -до 24 ч). В качестве антиангинального средства препарат назначают но 80-120 мг 3 раза в сутки, начиная с пробной дозы по 40 мг 3 раза в день.
Дилтиазем
text_fields
text_fields
arrow_upward
Дилтиазем (алдизем, ачгизем, дилзем, кардизем, кардизем ретард, кирдил, тилазем и др.)
Обладает свойствами дигидропиридн и фенилалкиламинов, более выраженным антиангинальным эффектом, имеет двойной пик концентрации через 3 и 5 часов.
При стенокардии лечение начинают таблетками по 30 мг 3-4 раза в сутки (до еды). Через 1-2 дня доза может увеличиваться. Максимальная доза — 480 мг/сут. Раствор для в/в введения применяют только в качестве антиаритмического средства: сначала болюсом в дозе 0,10-0,35 мг/кг, а затем в виде капельной инфузии в течение 24 ч со скоростью 5-15 мг/ч.
Амлодипин (норваск)
text_fields
text_fields
arrow_upward
Обладает более длительным (около 24 ч), чем у нифедипина, антиангинальным эффектом. Начало действия наступает также позже — через 1-2 ч.
В качестве антиангинального средства амлодипин назначают один раз в день, начиная с 2,5 мг и постепенно увеличивая дозу до 10 мг.
Замедленное начало и пролонгированный эффект определяют минимальную выраженность или отсутствие рефлекторной стимуляции сердечно-сосудистой системы.
Фелодипин (плендил)
text_fields
text_fields
arrow_upward
Более селективен к сосудам, чем к миокарду, в отношении 100:1 (нифедипин 14:1, дилгиазем — 7:1, верапамил — 1,4:1). Препарат не обладает отрицательным хропотропным эффектом и, возможно, оказывает небольшой положительный инотропный эффект. Может вызвать рефлекторную тахикардию.
Антиангипальный эффект препарата не является пролонгированным и преимущественно обусловлен снижением посленагрузкн. Начало антиангинального действия — через 2-5 ч после приема, его продолжительность — не более 6-8 ч, тогда как антигипертензивного — около 24 ч. В качестве антиангинального средства назначают по 5-10 мг 3 раза в день.
Нисолдипин (сискор)
text_fields
text_fields
arrow_upward
Селективно действует на коронарные сосуды и может способствовать улучшению кровотока в пораженных отделах миокарда. По выраженности антиангинального эффекта подобен нифедипину. Оказывает антиоксидантное действие на липиды при повреждении миоцитов и мембран сосудистых клеток. Способен увеличить переносимость нагрузок и улучшить диастолическую функцию у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Продолжительность эффекта нисолдипина около 10 ч. При стенокардии его назначают в табл. по 20 мг с медленным высвобождением — один раз в сутки; в табл. обычной продолжительности действия — по 2,5-5 мг три раза и сутки или по 10 мг — 2 раза в сутки.
Нитрендипин (байпресс, унипресс)
text_fields
text_fields
arrow_upward
Антиангинальный эффект его и несколько раз больше, чем у нифедипипа. Пренарат обладает гипотензивной и слабой антиаритмической активностью, не оказывает существенного отрицательного инотропного эффекта, несколько увеличивает экскрецию натрия и воды.
Пролонгированный эффект позволяет назначать его 1-2 раза в сутки. Начало действия наступает через 1 ч, продолжительность его около 10-12 ч (редко — около 24 ч). В качестве антиангинального средства нитрендипин назначают по 10-20 мг 2 раза в день.
Галлопамил (галлопамил SR)
text_fields
text_fields
arrow_upward
По активности он в 3-7 раз сильнее верапамила, имеет меньше побочных эффектов. Способен оказывать антиангинальный эффект в течение 8-12 ч. При стенокардии применяется по 75 — 100 мг 2 раза в день.
Источник