Артериальная гипертония или ишемическая болезнь сердца

Связь АГ и атеросклеротического поражения коронарных артерий хорошо
демонстрируется и экспериментальными исследованиями. Так, в работах
отечественных авторов [4,5,6] убедительно показано более быстрое развитие
атеросклероза крупных артерий (в том числе и коронарных) в условиях
существования АГ и получения экспериментальными животными соответствующей диеты.

Естественно, возникает вопрос – что же объединяет АГ и ИБС? Согласно
современным представлениям, таким моментом является дисфункция эндотелия (ЭД).
Еще Virchov в середине XIX века говорил о значении поражения интимы в развитии
артериолоcклероза, это положение в 1903 г. повторил Jores, а Thoma обратил
внимание на утолщение средней оболочки артерий при атеросклерозе (при сохранении
внешнего диаметра сосуда).

По существу, высказывания видных патологов прошлого
обращают внимание на изменения сосудов при АГ, что в настоящее время
интерпретируется, как ЭД, а также как «ремоделирование артерий» у больных,
имеющих АГ.

Согласно современным воззрениям нарушение соотношения прессорных,
пролиферативных и антидиуретических систем, с одной стороны, и вазодилатирующих,
диуретических, антипролиферативных систем, с другой, обусловливает развитие и
нарушение функции эндотелия (так называемую эндотелиальную дисфункцию – ЭД). При
этом, вероятно, наибольшее значение в развитии ЭД имеет нарушение соотношения «ангиотензин
II/оксид азота». Как известно, ангиотензин II (АТ–II) обусловливает ряд
процессов, каждый из которых является составным компонентом ЭД и ее следствием.

К этим процессам можно отнести:

– рост (пролиферацию и гипертрофию) гладкомышечных клеток сосудистой стенки;

– миграцию гладкомышечных клеток в очаг атеросклеротического поражения;

– образование супероксидного радикала;

– активацию молекул адгезии и медиаторов воспаления;

– активацию моноцитов/макрофагов;

– влияние АТ–II на тромбоциты;

– стимуляцию выработки ингибитора активатора плазминогена (ИАП).

Повышение активации плазменной, и в особенности тканевой ренин–ангиотензин–альдостероновой
системы (РААС), можно выявить уже на ранних стадиях как АГ, так и
атеросклеротического процесса. РААС, по существу, играет исключительно важную
роль в следующей цепи событий: «повреждающие» факторы Ѓ оксидативный стресс Ѓ
эндотелиальная дисфункция Ѓ активация РААС Ѓ нарушение баланса оксида азота и АТ–II
Ѓ усиление оксидативных реакций Ѓ дальнейшее усугубление дисфункции эндотелия Ѓ
дальнейшие патологические процессы, затрагивающие «органы–мишени». Естественно,
что в воздействии на эту патологическую цепь могут иметь существенное значение
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). В самом деле, эти препараты
обладают широким спектром действия, потенциально полезным при нарушениях
нейрогормональной регуляции не только при АГ и ИБС, но также и при хронической
сердечной недостаточности (ХСН).

По современным представлениям иАПФ вызывают не
только снижение тканевого и плазменного АТ–II, но также снижают активность
симпатико–адреналовой системы (САС) и увеличивают продукцию брадикинина [7].
Снижение деградации брадикинина обусловливает вазодилататорный эффект, повышение
продукции оксида азота, простациклина, тканевого активатора плазминогена. Оксид
азота, кроме мощной вазодилатации, предупреждает агрегацию тромбоцитов и
активацию ряда клеток (особенно моноцитов, способных трансформироваться в
липидсодержащие макрофаги), а также тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток
– неотъемлемые компоненты атеросклеротического поражения артерий.
Предполагается, что повреждение эндотелия прежде всего влияет на продукцию
эндотелиальной синтетазы, ответственной за синтез оксида азота [8].

При АГ иАПФ (на органном уровне) прежде всего влияют на выраженность ГЛЖ,
являющейся, как известно, независимым предиктором неблагоприятных
сердечно–сосудистых осложнений. Механизмы действия иАПФ, обусловливающие
регрессию гипертрофии миокарда, весьма многообразны и могут быть сведены
к следующему:

– снижение АД (ведущее к снижению внутрисосудистого давления);

– уменьшение ростового влияния АТ–II на различные структуры миокарда;

– снижение адренергической стимуляции, обусловленной АТ–II;

– снижение уровня эндотелина–1;

– увеличение продукции брадикинина.

Так, по данным наблюдения за 1893 больными АГ в течение 6 лет было показано,
что увеличение толщины задней стенки левого желудочка всего на 1 мм увеличивает
риск смертельных осложнений в 7 раз. Применение иАПФ резко меняло данную
ситуацию [9]. Так, по результатам исследования [10] 12–недельное применение лизиноприла достоверно снижало толщину задней стенки и
межжелудочковой перегородки левого желудочка. В другом исследовании [11]
трехгодичное применение лизиноприла также достоверно уменьшало индекс массы
миокарда левого желудочка, причем эти сдвиги были уже статистически достоверны
после одного года лечения.

Применение лизиноприла нормализует также концентрацию
маркеров фиброза у больных с АГ [12], а 6–месячное лечение больных с АГ с
помощью лизиноприла показало, что происходит нормализация объемной фракции
коллагена и концентрации гидроксипролина в миокарде [13]. В этом же исследовании
показано благоприятное влияние лизиноприла на показатели диастолической функции
сердца и диаметр кардиомиоцитов.

Влиянию иАПФ на проявления ИБС посвящено достаточно большое количество
исследований. Прежде всего следует сказать, что широта многообразного механизма
действия иАПФ позволяет с успехом использовать эти препараты при самых различных
формах ИБС. Механизм антиишемического действия иАПФ может быть
сведен к следующим положениям:

– Нормализация функции эндотелия и усиление эндотелий–зависимой коронарной
вазодилатации.

– Новообразование капилляров в миокарде.

– Стимуляция высвобождения оксида азота и простациклина.

– Цитопротективный эффект, опосредуемый брадикинином через В2–рецепторы.

– Уменьшение потребности миокарда в О2 в результате обратного
развития гипертрофии миокарда левого желудочка у больных АГ.

– Торможение агрегации тромбоцитов и усиление фибринолитической активности
крови.

Эти механизмы, несомненно, имеют важное значение в результатах исследований,
свидетельствующих о значимости иАПФ при различных формах ИБС. Условно все эти
исследования можно разделить на ряд групп. Так, в исследованиях AIRE
[14], SAVE [15] и TRACE [16] назначение иАПФ (рамиприла,
каптоприла, трандолаприла) в периоды спустя 3–9 дней после перенесенного ОИМ и
продолжавшееся в течение 1–3 лет (при этом больные были достаточно тяжелыми, так
как имели клинически выраженную сердечную недостаточность или фракцию выброса
менее 35%) показало снижение смертности в пределах 19–27%, внезапной смерти – на
22%.

В другой группе исследований иАПФ назначался в пределах первых 24 часов после
начала ОИМ. В исследовании GISSI–3 [17] лизиноприл, назначаемый в
первые часы болезни (19394 больных) в дозе 5 мг/сут (затем доза увеличивалась до
10 мг, при этом лечение продолжалось 6 недель), приводил к достоверному снижению
смертности на 11%; анализ состояния больных старше 70 лет спустя 6 мес. показал
снижение на 9,5% комбинированной точки (смертность, дисфункция левого желудочка,
сердечная недостаточность). В другом исследовании – SMILE [18]
зофеноприл назначался 1556 больным ОИМ также в пределах 24 часов от начала
болезни в начальной дозе 7,5 мг (дальнейшее повышение – до 30 мг/сут), лечение
продолжалось также 6 недель. Спустя год отмечено снижение смертности на 29%.

Особенно интересными представляются исследования, в которых иАПФ назначался с
профилактической целью больным, имеющим высокий риск сердечно–сосудистых
заболеваний. В наиболее убедительном исследовании НОРЕ [19]
больные с высоким риском заболеваний сердечно–сосудистой системы принимали
рамиприл в течение 4,5 лет. Результаты были впечатляющими: риск развития ОИМ,
инсультов и сердечно–сосудистой смерти снижался на 22% с высокой степенью
достоверности, общая смертность также снизилась на 16%.

Закончившееся в 2003 г. исследование EUROPA показало, что
назначение периндоприла в дозе 8 мг/сут. пациентам со стабильной формой ИБС
приводило к снижению первичной конечной точки (сердечно–сосудистая смерть +
нефатальный инфаркт миокарда + реваскуляризация миокарда) на 20%, вероятность
развития фатального и нефатального ОИМ снизилась на 24% [20]. В отечественных
исследованиях было показано, что назначение эналаприла или лизиноприла
достоверно снижало частоту ангинозных приступов (клинически манифестных и
выявлявшихся только при Холтеровском мониторировании) [21,22].

Таким образом, сходство патогенеза ИБС и АГ позволяет подходить к их лечению
с весьма сходных позиций.

Литература:

1. Мясников А.Л. «Гипертоническая болезнь и атеросклероз», М., Медицина,
1965.

2. Staessen J.A., Fagard R.,Thijs L. et al. Systolic Hypertension in Europe (Syst–Eur)
Trial investigators. Randomised double–blind comparison of placebo and active
treatment for older perients with isolated systolic hypertension.
Lancet,1997,350,757–764.

3. MacMahon S.,Rodberg A. The effect of antihypertensive treatment on
vascular disease: reappraisl of the evidence in 1994. J.Vasc.Med.Biol.,1993,4,265–271.

4. Волкова Г. Влияние гипертонии на развитие экспериментального
атеросклероза. В кн. Атеросклероз. М., Медицина, 1953, с.53–63.

5. Аничков Н.. Значение экспериментальных исследований для понимания
патогенеза атеросклероза. В кн. Атеросклероз и коронарная недостаточность.М.,
МедицинаЮ 1956, с.3–18.

6. Смоленский В.С. Влияние гипертонии на развитие экспериментального
атеросклероза. В кн. Атеросклероз. М., Медицина, 1953, с.63–68.

7. Resink TJ,Hahn A.W.,Scott–Burden T, et al. Include endotelin mRNA
expression and peptide secretion in cultured human vascular smooth muscle cells.
Bioch. Biophys. Commun. 1990;168(3):1303–10.

8. Gomma A.,Henderson J.,Purcell H.,Fox K. The clinical application of ACE
inhibitors in coronary artery disease. Brit.J.Card. 2002;9:158–162/

9. Сооper M.S. Am.J.Cardiol. 1990.

10. Eichstaedt H.W.,Metens D.S.,Danne. Perfusion,1994; 7:426–429.

11. Rizzoni D. J. Hypertension, 1997.

12. Laviades C., Mayor G., Dies J., Am.J. Card. 1994; 7(1): 52–58.

13. Brilla C.G.,Funck R.C.,Rupp H. Circulation, 2000; 102(12):1388–93.

14. Cleland JG, Erhardt L,Murray G et al. Effect of ramipril on morbidity and
mode of death among survivors of acute myocardial infarction with clinical
evidence of heart failure. A report the AIRE study investigatirs. Eur.Heart J.
1997;18:41–51.

15. Pfeffer MA, Braunwald E, Mjye LA et al. Effect of captopril on mortality
and morbidity in patients with left ventricular dysfunction after myocardial
infarction. N.Engl.J.Med.1992; 327:669–77.

16. Torp–Pedersen C, Kober L,CarisenJ. Angiotensin–converting enzyme
inhibitor after myocardial infarction: the Trandolapril Cardiac Evaluation
study. Am.Heart J. 1996;132:235–43.

17. GISSI–3 study group, Six–month effects of early treatment with lisinopril
and transdermal glyceryl trinitrate singly and together withdrawn six weeks
after acute myocardial infarction. J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 27: 337–44.

18. Ambrosini E, Borghi C, Magnani D. The effect of the zofenopril on
morbidity and mortality after anterior myocardial infarction. N.Engl.J.Med.
1995;332:80–85.

19. The HOPE study investigators. Effect of an angiotensin–converting–enzyme,
ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N.Engl.Med.J.
2000;342:145–53.

20. Efficacy of Perindopril in reduction of cardiovascular events amоng
patients with stable coronary artery disease: randomised, double–blind,
placebo–controlled, multicentre trial (EUROPA study). The Lancet. Pablished
оnline September 1,2003, 1–7.

21. Чукаева И.И., Корочкин И.М., Прохорова В.В. Антиишемический и
противовоспалительный эффекты ингибиторов ангиотензин–превращающего фермента и
их роль в ремоделировании сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда.
Кардиология,2000; 11: 17–23.

22. Маколкин В.И., Благодар В.П., Петрий В.В. Антиишемический эффект
ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла у больных ишемической болезнью
сердца, осложненной сердечной недостаточностью. Кардиоваскулярная терапия и
профилактика.2003;1: 32–37.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.