Болезнь альцгеймера с точки зрения белков
Помните, как в романе Дэниела Киза «Цветы для Элджернона» главный герой после обретения разума снова начинает его терять. Читатель наблюдает угасание интеллекта Чарли Гордона, снижение его умственного уровня. Забываются накопленные знания, стираются из памяти события прошлого, выполнение бытовых процедур становится сложным процессом, наступает апатия.
С подобными симптомами сталкиваются люди, страдающие болезнью Альцгеймера. Почему возникает и как проявляется эта болезнь? Можно ли ее предотвратить? Давайте в этом разберемся.
Болезнь Альцгеймера: таинственный враг
Это заболевание является наиболее распространенной формой потери памяти, или деменции. Обычно болезнь Альцгеймера диагностируют у людей старше 65-ти лет, однако она может появиться и в более раннем возрасте. Наиболее часто заболевание начинается с расстройства кратковременной памяти, то есть человек легко забывает полученную недавно информацию, и в то же время легко воспроизводит факты и данные, относящиеся к далекому прошлому. Затем и долговременная память тоже расстраивается, появляется ряд других симптомов.
Есть основания соотнести появление болезни в раннем возрасте с мутацией генов. Также генетики полагают, что в группу риска попадают те, чьи близкие родственники страдают болезнью Альцгеймера.
В ходе болезни в организме происходит ряд патологических процессов. Например, сосредоточение в мозговых тканях неправильно свернутых белков — бета-амилоида и тау-белка. Из малых пептидов образуются бляшки. Также появляются сенильные бляшки. Кроме того, происходит «потеря» нейронов и синаптических связей. Это приводит к атрофии определенных участков коры головного мозга. Проще говоря, происходит разрушение нервных клеток в большом количестве, появляется недостаток веществ, необходимых для передачи нервных импульсов. Болезнь развивается постепенно.
Из истории
Болезнь Альцгеймера описывали еще античные врачи. Но окончательно сформулировать ее причины, течение и симптоматику смог немецкий психиатр Алоис Альцгеймер лишь в 1901 году. Через шесть лет он опубликовал подробное исследование течения этой болезни у одной из своих пациенток. С тех пор в медицинском мире это заболевание называют его именем.
К сожалению, в последнее время наблюдается все более широкое распространение и «помолодение» болезни Альцгеймера, которую диагностируют у лиц в возрасте 45–65 лет. Помимо тех, чьи родственники страдают этой болезнью, в группу риска попадают люди, жизнь которых не была связана с интеллектуальным трудом и интеллектуальной активностью, лица, страдающие сахарным диабетом и избыточной массой тела, имеющие хроническую гипоксию, атеросклероз магистральных артерий головы и некоторые другие заболевания.
Как начинается болезнь Альцгеймера: первые проявления
Первые симптомы возникают за несколько лет до постановки окончательного диагноза. Эта стадия заболевания называется предеменция. Что же указывает на начало болезни? Прежде всего — это расстройство краткосрочной памяти и затруднения с усвоением новой информации. Также тревожным сигналом может стать невозможность сосредоточиться, распланировать свою деятельность, появление проблем с абстрактным и логическим мышлением, забывание значений некоторых слов. Уже на стадии предеменции может возникнуть апатия, которая в дальнейшем сопровождает заболевание. Этот период специалисты нередко называют мягким когнитивным снижением.
Как протекает болезнь: симптоматика заболевания на разных стадиях
На смену предеменции приходит следующая стадия болезни Альцгеймера — ранняя деменция. Снижение памяти прогрессирует, начинает появляться агнозия — нарушение разных видов восприятия (тактильного, зрительного, слухового). Однако при этом сохраняется чувствительность сознания. Часто отмечается нарушение речи, восприятия, исполнительных и двигательных функций. Что касается событий далекого прошлого, очевидных давно воспринятых фактах, хорошо заученных двигательных повседневных функций, то все это в меньшей степени подвергается забвению по сравнению с новой информацией. Словарный запас на ранней стадии деменции сокращается, снижается скорость речи, может нарушиться координация движений, затрудняя выполнение повседневных бытовых действий.
Затем наступает умеренная деменция, при которой перечисленные выше симптомы усугубляются, все больше нарушается координация движений, утрачиваются навыки чтения и письма. Пациент может выполнять элементарные бытовые функции (одеваться, выполнять гигиенические процедуры и т.д.), но со временем ему и в этом потребуется помощь. Начинает нарушаться долговременная память, появляются поведенческие отклонения, которые обычно обостряются вечером: плаксивость, раздражительность, агрессия, может даже появиться тяга к бродяжничеству. Родственники и близкие при этом могут испытывать стресс, поэтому помещение пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, в специальные учреждения часто является решением проблемы.
Последней стадией болезни является тяжелая деменция. В этот период пациент уже полностью зависит от посторонней помощи, его речь состоит из отрывочных фраз, словарный запас сводится к минимуму. Больного обычно не покидает апатия, его мышечная масса истощается, и все необходимые действия он уже не может выполнять без посторонней помощи, вплоть до приема пищи. Неподвижность в большинстве случаев вызывает пневмонию и пролежневые язвы, что и становится причиной смерти.
Причины синдрома Альцгеймера
Указать однозначно причину заболевания невозможно. На сегодняшний день существует три гипотезы возникновения болезни Альцгеймера, причем каждая из них имеет право на существование и по-своему убедительна.
- Холинергическая гипотеза утверждает, что заболевание вызывает снижение синтеза нейромедиатора ацетилхолина, то есть биологически активного вещества, ответственного за нервно-мышечную передачу. Эта теория появилась первой, но сегодня ученые ставят ее под сомнение, так как использование медикаментов, восстанавливающих баланс ацетилхолина, не дает высоких результатов. Однако данная гипотеза послужила созданию ряда методов поддерживающей терапии при болезни Альцгеймера.
- Амилоидная гипотеза базируется на том, что основной причиной заболевания являются отложения бета-амилоидных пептидов — бимолекулярных конструкций белкового типа. В здоровом состоянии они защищают нервные клетки мозга. Срок их жизнедеятельности невелик, и после выполнения своих функций амилоиды уничтожаются белками-чистильщиками — протеазами, превращающими их в безопасные шлаки, от которых организм затем избавляется. Но если этот механизм нарушается, то защитники нервных клеток превращаются в их убийц. Более того, бета-амилоидные пептиды объединяются друг с другом и становятся недоступны для своих уничтожителей-протеаз. Сегодня эта теория активно разрабатывается учеными в мельчайших деталях и уже принесла ряд значительных результатов.
- Тау-гипотеза рассматривает последовательный ряд нарушений, который происходит в связи с отклонениями в структуре тау-белка — белка, ассоциированного с микротрубочками. Предполагается, что нити этого белка объединяются и внутри нервных клеток образуют клубки, что провоцирует дезинтеграцию микротрубочек и коллапс транспортной системы внутри нейрона. Это ведет к нарушению биохимической передачи между клетками, а затем — к их гибели.
Наследственность, как показали исследования, увеличивает вероятность обретения болезни Альцгеймера, но не является основной причиной болезни.
При первых признаках болезни Альцгеймера следует немедленно обратиться к врачу и кардинально пересмотреть свой образ жизни. Отсутствие двигательной активности, интеллектуальной деятельности, общения, недостаток витаминов, пагубные привычки (алкоголь, курение) могут усугубить болезнь и дать толчок к ее стремительному развитию.
Диагностика патологии
Осмотр больного врачом-неврологом, беседа с пациентом и с проживающими с ним родственниками очень важны при диагностике болезни Альцгеймера. Конкретизируют клиническую картину нейропсихологические скрининг-тесты. В ходе их выполнения пациент запоминает слова, читает, выполняет арифметические действия, копирует изображения.
Также при выявлении болезни используют аппаратуру SPECT- и PET-визуализации. Часто назначается анализ спинномозговой жидкости: он показывает содержание амилоидов и тау-белков.
Излечима ли болезнь Альцгеймера?
Учеными из Института биологии РАН совместно с исследователями из МГУ и Лондонского королевского колледжа установлено, что процесс превращения пептидов-защитников в пептидов-убийц может запускаться ионами цинка[1]. Есть основания полагать, что это позволит разработать препараты, блокирующие инициализируемую ионами цинка агрегацию бета-амилоидных пептидов.
Кроме того, существует ряд способов облегчить болезнь Альцгеймера, приостановить ее развитие, смягчить симптомы. Эффективность лечения зависит от своевременной диагностики — чем раньше будет обнаружена болезнь, тем результативнее действуют все принимаемые меры.
Поддерживающая терапия
На данном этапе развития медицины разработан ряд продуктивных поддерживающих терапевтических процедур для пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. При четком соблюдении всех указаний врача можно смягчить течение болезни и сохранить самостоятельность выполнения повседневных навыков и ясность памяти на долгие годы. В борьбе с болезнью Альцгеймера существует два основных направления.
- Медикаментозная терапия позволяет воздействовать на звенья патологического процесса. Поэтому при болезни Альцгеймера назначают препараты, блокирующие холинэстеразу и препятствующие образованию амилоида и бляшек. Это донепезил[2], ривастигмин[3] и галантамин[4]. Причем ревастигмин назначают и в форме пластыря, который нужно наклеивать на кожу. Перечисленные выше препараты позволяют улучшить память и речь, помогают концентрировать аниманин и ускорить реакции.
Для улучшения мозгового кровообращения и защиты нейронов назначают церебролизин[5] и актовегин[6]. Для снятия возбуждения и борьбы с бессонницей применяют тиоридазин[7]. Для снятия психоэмоционального напряжения больным прописывают глицин[8].
Однако следует помнить, что лекарства может назначить только врач с учетом симптоматики каждого пациента. - Психосоциальная терапия дополняет медикаментозное лечение. Она позволяет пациентам на ранних стадиях болезни Альцгеймера адаптироваться к заболеванию. Работа с воспоминаниями, общение, выполнение интеллектуальных задач стимулируют работу мозга и положительно влияют на психоэмоциональное состояние пациента. Подобная работа возможна как индивидуально с каждым пациентом, так и в группах.
Таким образом, универсального лекарства от болезни Альцгеймера не существует. Однако улучшить состояние больного и облегчить течение болезни возможно. Для этого важно как можно скорее поставить диагноз и грамотно подобрать курс лечения.
Источник
Болезнь Альцгеймера — основную форму старческого слабоумия — связывают с небольшим белком Aβ (β-амилоидом), нерастворимые отложения которого в нервной ткани оказывают разрушительный эффект на высшую нервную деятельность. β-Амилоид образуется вследствие ферментативного расщепления гликопротеина APP, в норме всегда присутствующего в мембранах нейронов и других клеток. Нормальная физиологическая роль ни этого белка, ни его метаболита Aβ до недавнего времени была неизвестна. Исследователи из Массачусетского госпиталя нашли возможную функцию белка Aβ в норме. Обнаружено, что синтетические аналоги Aβ и препараты височной доли мозговой ткани альцгеймеровских больных обладают мощной антимикробной активностью, а животные с нарушенным синтезом Aβ страдают сниженным иммунитетом. Всё это позволяет предположить, что белок Aβ — часть системы врождённого иммунитета в нервной системе человека.
Рисунок 1. Августа Д., пациентка Алоиса Альцгеймера (в честь которого БА получила своё название), 1901 г.
Болезнь Альцгеймера (БА) считается бичом развитых стран, поскольку с увеличением продолжительности жизни вероятность развития этого вида старческой деменции возрастает многократно. Хотя механизм развития заболевания в общих чертах установлен, эффективного лечения, способного противостоять деградации нервной ткани и вследствие этого деградации самой личности больного, пока не существует. Амилоидная гипотеза, объясняющая причины возникновения БА, говорит, что первым этапом развития заболевания является повышенная продукция амилоидного белка Aβ (или β-амилоида), в определённых условиях (прежде всего, в высокой концентрации) претерпевающего конформационную перестройку: в его структуре начинают преобладать β-тяжи (кстати, отсюда и пошло название). «Перерождённый» Aβ, подобно прионам, образует нитевидные амилоидные агрегаты — нерастворимые жёсткие фибриллы больших размеров, обладающие токсическим действием и в прямом смысле разрушающие мозг. Кроме того, амилоидная форма Aβ конвертирует «нормальный» растворимый белок в токсичную конформацию.
Кстати, амилоидная форма Aβ становится токсичной ещё до полимеризации в фибриллы: токсический эффект появляется на стадии сферических агрегатов, построенных уже из «вредных» белковых молекул с повышенным содержанием β-структур [1]. Между прочим, недавно обнаружена прямая связь концентрации белкá Aβ в спинномозговой жидкости с циркадным ритмом и недосыпанием, которое может быть одним из факторов развития болезни Альцгеймера [2].
β-Амилоид образуется в результате протеолитического расщепления предшественника — мембранного гликопротеида APP (также обозначают ПБА — предшественник β-амилоида). В процессе участвуют два фермента — β- и γ-секретазы, — которые «выщепляют» β-амилоид (белок длиной 40 или 42 аминокислотных остатка) из состава предшественника и секретируют его во внеклеточную область. До недавнего времени нормальная физиологическая роль β-амилоида была неизвестна, и его можно было воспринимать как горький молекулярный курьёз, часто приводящий собственный организм к такому тяжёлому последствию, как болезнь Альцгеймера.
Американские исследователи из Массачусетского госпиталя, похоже, наконец-то установили нормальную функцию Aβ: скорее всего, он имеет отношение к врождённому иммунитету [3]. «Многие годы считалось, что β-амилоид — не более чем молекулярный мусор, весьма не безвредный, впрочем. Наши результаты говорят, что этот белок — нормальный компонент системы врождённого иммунитета мозга, — говорит Рудольф Танзи (Rudolph Tanzi), один из авторов работы. — В частности, факторы, „включающие“ врождённый иммунитет — не только инфекция, но и травма или инсульт, — способствуют развитию болезни Альцгеймера и отложению Aβ в мозгу» [4].
Рисунок 2. Интеллектуальная активность, в том числе увлечение игрой в шахматы, и регулярное общение коррелируют со сниженным риском развития болезни Альцгеймера, по данным эпидемиологических исследований, однако причинно-следственная связь пока не доказана
Этому открытию предшествовало наблюдение, что Aβ во многом напоминает антимикробные пептиды (АМП) [5], являющиеся основой врождённого иммунитета большинства многоклеточных организмов, — в частности, пептид LL-37 человека, относящийся к группе кателицидинов. Кроме них, у человека есть ещё две группы АМП, участвующих в формировании врождённого антибактериального иммунитета, — дефензины и гистатины. От антител (лежащих в основе приобретённого, или специфического, иммунитета) их отличает то, что они могут действовать в нервной ткани и в мозгу, куда антитела «не добираются», и защищают человека от, например, менингита и нейрокандидоза. Ещё одна мишень действия этих пептидов — это вирусы и даже раковые клетки.
Схожесть некоторых физико-химических и биологических свойств β-амилоида и пептида LL-37 подтолкнула учёных изучить антимикробную активность Aβ, которой никто ранее не занимался. Результаты превзошли ожидания: синтетические аналоги Aβ40 и Aβ42 ингибировали развитие восьми из 15 исследованных микроорганизмов с активностью, равной или даже превышающей активность LL-37. Среди микроорганизмов, ингибируемых амилоидом, — грибок Candida albicans, кишечная палочка E. coli, три разновидности стафилококка, внутриклеточная паразитическая бактерия листерия и другие.
Чтобы удостовериться в том, что токсичность для бактерий не является следствием реактивов белковой химии, которые могли остаться после очистки белкóв, в следующем эксперименте изучили способность препарата ткани височной доли мозга (а именно там сильнее всего депонируется амилоид) ингибировать рост грибка Candida; в качестве контроля использовали препараты ткани не болевших пациентов того же возраста, а также образцы из других участков мозга, в которых не наблюдается существенных отложений Aβ. (Поскольку исследование проводилось в крупной больнице, недостатка в материале для исследования — мозговой ткани умерших пациентов — не было.) Эксперимент полностью подтвердил гипотезу, и, более того, антитела к β-амилоиду возвращали грибок «к жизни», подтверждая, что это именно белок Aβ ингибировал рост микроорганизмов.
Кроме того, оказалось, что трансгенные мыши с инактивированным геном одной из секретаз, генерирующих белок Aβ, сильнее подвержены влиянию различных патогенов; то же самое можно сказать и про людей, в ходе клинических испытаний получавших препарат, снижающий уровень Aβ42. Кстати, уменьшение концентрации хорошо изученного АМП LL-37 тоже увеличивает заболеваемость, но и чрезмерно высокая его доза не хороша, потому что приводит к отложению бляшек, подобных атеросклеротическим. Склонность к образованию фибрилл, подобных амилоидным, есть и у других АМП: хорошо известный антимикробный белок лактоферрин образует нерастворимые агрегаты при желатинозной дистрофии роговицы.
Изучение действия β-амилоада на бактерии показало, что он связывается с мембранами микроорганизмов, несмотря на то, что, по сравнению с подавляющим большинством АМП, имеет отрицательный, а не положительный заряд, — то есть, одного знака с мембранами бактерий. Возможно, эта на первый взгляд невыгодная организация необходима для преодоления специальных защитных систем бактерий, нейтрализующих катионные (положительно заряженные) пептиды. Ещё одним тяжело объяснимым качеством Aβ является его токсичность по отношению к собственным клеткам, что и приводит в ряде случаев к серьёзным расстройствам. Одно из возможных объяснений этому — что β-амилоид является также «оружием» против раковых клеток своего организма, но, даже если это и так, никаких подробностей процесса пока не известно, так же как и не известно толком, что вызывает повышение его продукции при БА.
«Необходимо выяснить, что же запускает врождённый иммунитет, к которому принадлежит альцгеймеровский пептид, в пожилом возрасте, и какие гены управляют этими процессами, — говорит Роберт Муар (Robert Moir), другой руководитель исследования. — Если удастся это установить, мы сможем разработать варианты предотвращения этой ненужной активации или даже научиться управлять ей» [4].
- Альцгеймеровский нейротоксин: ядовиты не только фибриллы;
- Новый шаг к пониманию болезни Альцгеймера: возможно, недосыпание является одним из факторов риска;
- Stephanie J. Soscia, James E. Kirby, Kevin J. Washicosky, Stephanie M. Tucker, Martin Ingelsson, et. al.. (2010). The Alzheimer’s Disease-Associated Amyloid β-Protein Is an Antimicrobial Peptide. PLoS ONE. 5, e9505;
- Alzheimer’s-Associated Protein May Be Part of the Innate Immune System. (2010). ScienceDaily;
- Антимикробные пептиды — возможная альтернатива традиционным антибиотикам.
Источник