Болезнью хантера или мукополисахаридозом ii типа
В статье представлен материал по чрезвычайно актуальной проблеме педиатрии – мукополисахаридозам, генетически детерменированным редким заболеваниям. Обозначены существующие на сегодняшний день проблемы, в числе которых несвоевременная диагностика, обуславливающая позднее начало терапии и прогрессирование болезни, медико-социальные проблемы детей, страдающих мукополисахаридозами. Приведен клинический случай успешной ферментозаместительной терапии у ребёнка с мукополисахаридозом II типа (синдромом Хантера).
Мукополисахаридозы (МПС) — группа наследственных болезней соединительной ткани, обусловленных нарушением обмена гликозаминогликанов (кислых мукополисахаридов) в результате генетической неполноценности лизосомных ферментов, участвующих в их расщеплении. Вследствие ферментативной недостаточности последние накапливаются в большом количестве в органах и тканях, что даёт основание отнести их к болезням накопления. В педиатрической практике среди всех болезней накопления мукополисахаридозы и среди них мукополисахаридоз II типа или синдром Хантера (СХ) встречаются с наибольшей частотой. Впервые описан Charles A. Hunter в1917году. Это тяжелое, Х-сцепленное рецессивное заболевание, связанное с дефицитом или отсутствием лизосомного фермента идуронат-2-сульфатазы, осуществляющего гидролиз дерматан и гепаран сульфата в соединительной ткани. Болеют в основном мальчики, девочки являются носительницами патологического гена. Частота встречаемости в мире колеблется в пределах 1:70 000 -1:200 000.
Накопление гликозаминогликанов в лизосомах вызывает тяжелые нарушения функций клеток, органов и систем, определяя широкий диапазон клинических проявлений. Клиническая гетерогенность вызвана, в том числе, и многообразием происходящих мутаций патологического гена.
Возможны 2 варианта течения заболевания: с быстрым прогрессированием (раннее появление симптомов, задержка интеллектуального развития, ранняя смерть в первые десять лет жизни) и — медленным, когда первые симптомы болезни появляются в 5-15 лет. При этом интеллектуальный регресс минимален и наступает во взрослом возрасте.
Обычно фенотипический «манифест» наступает в 2-4 года, до этого периода никаких признаков болезни не прослеживается. Первые признаки заболевания проявляются в виде дисморфических черт лица (утолщение губ, ноздрей, широкая переносица, увеличение лобных бугров, густые брови). Затем появляется макроглоссия, аномалии зубов, макроцефалия, скафоцефалия, изменения скелета, короткая шея, низкий рост, толстая кожа с узелками, папулами, гирсутизмом, паховые, пупочные грыжи, тугоподвижность и деформации мелких и средних суставов, увеличенный живот за счёт спленомегалии. Изменения со стороны центральной и периферической нервной систем включают задержку психоречевого развития, нарушение поведения (упрямство, агрессию, гиперактивность), нарушение сна, псевдобульбарный синдром, симптоматическую эпилепсию, спастический тетрапарез, атрофическую гидроцефалию, нейросенсорную тугоухость, поражение зрительных нервов. Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются аритмии, лёгочная гипертензия, гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатии, поражения клапанного аппарата сердца, вторичная застойная сердечная недостаточность. С раннего возраста отмечается увеличение глоточных и небных миндалин, хроническая ринорея, обструкции верхних дыхательных путей, трахеобронхомаляции, происходит утолщение голосовых связок с изменением тембра голоса. Возможны жизнеугрожающие апноэ. Ребенок часто болеет респираторными инфекциями, отитами, пневмониями.
Поражения глаз представлены атипичным пигментным ретинитом, разрушением сетчатки, атрофией зрительного нерва. Прогрессирующая потеря слуха обуславливает поведенческие нарушения, трудности в обучении. С возрастом эти изменения становятся более выраженными. Молекулярной основой дефекта соединительной ткани является нарушенный обмен гликозамингликанов.
Диагностика СХ основана на совокупности клинических, инструментальных и лабораторных данных. Постановка диагноза СХ базируется на определении активности идуронат-2-сульфотазы в лейкоцитах крови, сыворотке крови, культуре фибробластов кожи, уровня гликозаминогликанов в моче, ДНК-тестировании. Пренатальная диагностика основана на измерении активности фермента I2S в амниотической жидкости, амниоцитах, тканях, ворсинках хориона.
Реальные возможности помощи детям с СХ в нашей стране появились с момента регистрации в РФ в 2008 году рекомбинантной человеческой идуронат-2-сульфатазы, препарата «элапраза» (Idursulfatase), Shire (США), основного патогенетического лекарственного средства в лечении такой категории пациентов. Необходимы еженедельные инфузии препарата в дозе 0,5 мг/кг.
Поскольку в прогрессирующий патологический процесс вовлекаются все органы и системы оказание медицинской помощи пациентам с МПС должно строится с позиций междисциплинарного, комплексного подхода.
Однако, на сегодняшний день, организацию медицинской помощи детям с МПС в целом в РФ нельзя оценивать положительно. Отсутствие опыта и знаний у врачей по данному разделу патологии, стандартов лечения данной болезни диктуют необходимость организации системы мероприятий по информированию «узкопрофильных» специалистов и педиатров общей практики об особенностях дебюта и течения МПС.
Проблемы большинства пациентов с редкими заболеваниями схожи – это поздние сроки диагностики, а следовательно — и начала лечения, трудности в получении дорогостоящих лекарственных препаратов, стоимость которых в год составляет около 400 тысяч евро для одного пациента, В РФ средний возраст начала единственно необходимой ферментозаместительной терапии среди детей с МПС – 6,8 года, когда патологические изменения приобретают уже необратимый характер.
Требуют решения вопросы социальной, юридической, паллиативной помощи, в чём не просто нуждаются, а остро нуждаются эти пациенты и семьи, в которых они воспитываются.
Прогноз: При быстром прогрессировании болезни с вовлечением ЦНС больные обычно погибают в возрасте 10-15 лет, при «мягких» формах МПС 11 типа – продолжительность жизни может составить 50 лет и более при соответствующем лечении [3].
Приводим собственное клиническое наблюдение мальчика П. с синдромом Хантера.
Ребенок родился у молодых здоровых родителей, от 1-ой беременности, протекавшей на фоне анемии легкой степени, гестоза отечной формы. Роды первые, срочные. Масса тела при рождении 3430,0, длина 52 см, окружность груди 34 см. Оценка по шкале Апгар 8/9 баллов, ранняя неонатальная желтуха. Темпы физического и психомоторного развития на первом году жизни соответствовали эпикризным срокам. Профилактические прививки осуществлялись в соответствии с национальным календарём прививок, осложнений не отмечалось. В раннем возрасте переносил частые респираторные инфекции, бронхиты, пневмонию. В 3-х летнем возрасте диагностированы аденоиды III степени. С 3,5 лет появилась тугоподвижность и ограничение объёма движений в суставах, тугоухость, задержка роста, с 5 лет – лицевые дисморфии и другие фенотипические особенности: широкая переносица, толстые губы, редкие зубы, короткие и толстые пальцы, короткая шея, шумное дыхание, увеличение живота за счет гепатоспленомегалии.
В 5 лет выполнена аденотомия, в 5,5 лет — оперативное вмешательство по поводу паховой и пупочной грыжи. При ультразвуковом исследовании выявлена единственная, правая почка.
В 6 лет 4 месяца госпитализирован в кардиоревматологическое отделение ДОКБ г. Орла с жалобами на боли и скованность в лучезапястных, коленных, голеностопных, межфаланговых суставах. По результатам клинико-лабораторно-инструментальных исследований, консультаций специалистов выставлен диагноз: Вторичная артропатия. Двухстворчатый аортальный клапан с недостаточностью 2-3 степени.
Нейросенсорная тугоухость. гиперметропический астигматизм. Мукополисахаридоз VI тип?
При дообследовани в медико-генетическом центре г. Москвы, выявлена повышенная экскреция дерматансульфата и гепарансульфата с мочой, значительное снижение идуронатсульфатазы в плазме, до 3,18 nmol/4h/ml (норма 297-705), что позволило уточнить тип мукополисахаридоза –II тип (синдром Хантера).
В 6 лет 11 месяцев – лечение в психоневротическом отделении НЦЗД г. Москвы с клиническим диагнозом: Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера). Вторичная кардиомиопатия. Темповая задержка психо-речевого развития. Рецидивирующий бронхит. Контрактуры крупных и мелких суставов конечностей 1-2 степени. Гиперметропический астигматизм. Единственная правая почка. Нейросенсорная тугоухость 2 степени.
С сентября 2011 года в возрасте 7 лет 11 месяцев в условиях педиатрического отделения ДОКБ г. Орла ребёнку проводится ферментозаместительная терапии – еженедельные инфузии препаратом «Элапраза» » (Idursulfatase), Shire (США). Пропусков введений не было. Осложнений не отмечалось. На 01.06.2012 года мальчик вырос на 4см (рост 125см), 1,5 кг прибавил в весе (масса 28,5кг), улучшилась переносимость физических нагрузок, сократились размеры печени, селезёнки, увеличился объем движений в суставах.
Таким образом, представленный клинический случай имеет большой практический интерес для врачей-педиатров, генетиков и других специалистов в связи с редкостью данного наследственного заболевания. Заслуживает внимания появление новых возможностей в терапии таких пациентов, а именно, внедрение единственно эффективного патогенетического средства идуронат-2-сульфатазы (элапраза), открывающего новые реалии в прогнозе данного заболевания.
Своевременная диагностика мукополисахаридозов, правильное ведение данного контингента больных, раннее назначение ферментозаместительной терапии, будут способствовать уменьшению тяжести заболевания, снижению инвалидизации детей, более адекватной интеграции их в общество.
Литература:
- Новиков П.В. Проблема редких (орфанных) наследственных болезней у детей в России и пути ее решения // П.В. Новиков// Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012. №2. С. 4-8.
- Баранов А.А.1,2, Л.С. Намазова-Баранова1,2, А.К.Говоркян1, В.М. Краснов1, Л.М. Кузенкова1,2, Г.А. Каркашадзе1, Н.Д. Вашакмадзе1, Т.В. Подклетнова1 // Педиатрическая фармакология. 2011. Т.8, № 5, С.
- Воскобоева Е.Ю. ДНК – диагностика наследственных мукополисахаридов / Е.Ю. Воскобоева // Мед. генетика. 2006. Т. 5, № 10. С. 33 – 37.
Источник
Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера) cвязан с дефицитом фермента альфа-L-идуроносульфатсульфатазы, в результате чего в соединительной ткани накапливается гликозаминогликан дерматансульфат и гепарансульфат. Синдром Хантера встречается реже, чем мукополисахаридоз I, составляя приблизительно 14-15 % от всех форм мукополисахаридозов.
Тип наследования болезни Хантера рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Болезнью Хантера страдают, как правило, только мальчики, однако к настоящему моменту описано 7 случаев заболевания у девочек.
МПС II типа встречается с популяционной частотой 1:140 000 – 1:156 000.
Наследование синдрома Хантера отличается от всех остальных МПС-заболеваний, так как ген, ответственный за него, – рецессивный и сцепленный с Х-хромосомой (его называют – сцепленным с полом), как и гемофилия. Девочки могут быть носителями заболевания, но, за исключением редчайших случаев, только мальчики страдают этим типом МПС.
Если женщина является носителем МПС II, то существует 50%-ный риск, что рожденный ею сын будет страдать данным заболеванием. Кроме того, существует 50%-ный риск того, что ее дочь будет носителем этого заболевания. Важно отметить, что не все женщины, родившие ребенка с МПС II, являются носителями аномального гена. Если только один человек в семье страдает МПС II, то нельзя определить, является ли мать носителем. Однако если в семье есть и другие дети, больные синдромом Хантера, то предполагается, что именно мать является носителем заболевания. Сестры и тети больного с синдромом Хантера по материнской линии тоже могут быть носителями и с 50%-ной вероятностью передать аномальный ген своим сыновьям.
Синдром Хантера назван в честь профессора медицины Чарльза Хантера (Манитоба, Канада), которым были впервые описаны случаи нарушений подобного типа у двух братьев в 1917 г.
Кодирование по МКБ-10 — E 76.1
ПРОЯВЛЕНИЯ МПС II
Характерны изменения черт лица по типу «гаргоилизма», которые становятся очевидными к концу первого-второго года жизни: макроцефалия, выступающие лобные бугры, запавшая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, пухлые губы. У пациентов отмечается задержка роста, короткая шея, контрактуры суставов, грыжи, позднее прорезывание зубов, отмечаются низкий рост волос на лбу, длинные густые ресницы и брови. С возрастом волосы становятся более жесткими, прямыми и светлыми (цвета соломы).
У людей с тяжелой формой синдрома Хантера наблюдается прогрессирующая задержка умственного развития и серьезные прогрессирующие физические нарушения. Люди с легкой формой синдрома Хантера имеют нормальный уровень интеллектуального развития, легкие и медленно прогрессирующие физические нарушения, продолжительность их жизни существенно выше, чем у людей с тяжелой формой МПС II.
Большинство диагностированных пациентов с синдромом Хантера имеют нормальный или близкий к нему уровень интеллектуального развития и заметные физические отклонения, что соответствует средней степени тяжести заболевания.
На сегодняшний день нет достоверного способа, позволяющего спрогнозировать степень тяжести заболевания по результатам биохимических анализов, так как при всех формах синдрома Хантера у пациентов отсутствует один и тот же фермент. Форму заболевания определяют на основании имеющихся симптомов и отклонений. Детальные исследования показали, что у людей с легкой формой синдрома Хантера фермент все-таки присутствует в организме, хотя и в малом количестве, что и объясняет легкую форму течения заболевания.
Рост
Пациенты с синдромом Хантера, как правило, ниже здоровых людей, но отклонения в росте от нормы варьируют в зависимости от тяжести заболевания. Младенцы с тяжелой формой МПС II часто рождаются довольно крупными и в течение первых двух лет растут быстрее нормы. Их рост замедляется к концу 2-го года, и в дальнейшем они растут медленнее и вырастают до 120 — 140 см. Люди с легкой формой синдрома Хантера, как правило, имеют нормальный рост.
Кожные покровы
Для данной формы мукополисахаридоза характерно узелково-папулёзное поражение кожи, преимущественно в области лопаток, наружных и боковых поверхностей плеч и бёдер. Эти изменения обусловлены отложением липидов и гликозаминогликанов в дерме.
Костная система
Отмечается деформация кисти по типу «когтистой лапы». Характерны кифоз, деформирующий остеоартроз тазобедренных суставов, множественный дизостоз, увеличение турецкого седла.
Позвонки в нормальном состоянии выровнены по линии от шеи до ягодиц. У людей с тяжелой формой синдрома Хантера позвоночник сформирован неправильно, один или два позвонка в средней части позвоночника иногда бывают меньше, чем остальные, и слегка сдвинуты. Такое смещение позвонков может стать причиной развития искривления позвоночника (кифоз или горб). Обычно при синдроме Хантера позвоночника искривлен несильно и не требует специального лечения.
Тугоподвижность суставов типична для всех типов мукополисахаридоза, и диапазон движений может быть ограничен во всех суставах. С годами тугоподвижность может привести к возникновению боли в суставах, которую снимают при помощи тепла и болеутоляющих средств, типа ибупрофена, однако принимать их следует только под контролем врача, так как прием таких лекарств может вызвать раздражение желудка и язву.
Многие люди с синдромом Хантера стоят и ходят на полусогнутых ногах из-за тугоподвижности в тазобедренных и коленных суставах. Это в сочетании с напряженным ахилловым сухожилием порой заставляет их ходить на цыпочках. Иногда встречается Х-образное искривление ног, как правило, не требующее лечения. В случае серьезных деформаций требуется операция на больших берцовых костях (при синдроме Хантера такая операция требуется крайне редко). Ступни ног широкие и негибкие с поджатыми и искривленными, как на руках, пальцами.
Органы дыхания
Характерны частые респираторные заболевания; повторные отиты, часто приводящие к прогрессирующей потере слуха; обструктивные заболевания дыхательных путей.
Как правило, у людей с синдромом Хантера уплощенная переносица. В результате изменения костей в средней части лица и утолщения слизистой оболочки носовой проход уже, чем обычно. Такое строения носоглотки в совокупности с накоплением вещества в мягких тканях носа и горла может привести к тому, что носовые проходы легко блокируются. Одной из отличительных черт детей с синдромом Хантера являются слизистые выделения из носа (ринорея) и хронические инфекционные заболевания ушей и пазух носа.
Миндалины и аденоиды часто увеличены и могут частично блокировать дыхательные пути. Шея обычно короткая, что способствует возникновению проблем с дыханием. Трахея часто сужается из-за накопления вещества и становится более гибкой и мягкой, чем в норме, из-за изменений в строении колец хряща в трахее.
Форма грудной клетки неправильная, соединение между ребрами и грудиной не такое гибкое, как в норме. Поэтому грудная клетка не может двигаться свободно, что, в свою очередь, не позволяет легким набирать большой объем воздуха. Диафрагма выдвинута вверх из-за того, что внутренние органы (печень и селезенка) увеличены, что тоже уменьшает пространство, доступное легким. Если в легкие попадает жидкость, возникает высокий риск возникновения инфекции (пневмонии). При сужении дыхательных путей и повышенной секреции высока опасность возникновения астматических приступов. Многим пациентам во время вирусной болезни уменьшить кашель и облегчить дыхание помогает применение противоастматических препаратов.
У многих пациентов, страдающих синдромом Хантера, дыхание шумное, даже когда нет никакой инфекции. Сон у них беспокойный и часто сопровождающийся храпом. Иногда у больного во сне наблюдаются остановки дыхания на короткие периоды (апноэ). Шумное дыхание, которое останавливается и возобновляется, может порой очень напугать родителей, но такие остановки дыхания на 10-15 секунд рассматриваются медиками как норма. Важно знать, что многие пациенты с МПС II могут дышать подобным образом в течение многих лет.
Во время остановки дыхания содержание кислорода у ребенка в крови понижается, что может спровоцировать проблемы с сердцем. Если у ребенка наблюдается существенное удушье или прерывание дыхания, необходимо проконсультироваться со специалистом, который может оценить состояние ребенка во время сна с использованием специальных тестов.
Иногда апноэ лечится при помощи удаления миндалин и аденоидов, проведения вентиляции дыхательных путей при помощи непрерывного или двухуровневого положительного давления или проведения трахеостомии (операции по рассечению передней стенки трахеи с последующим введением в ее просвет канюли либо созданием постоянного отверстия – трахеостомы). Многие специалисты считают, что пациентам с МПС II трахеостомия показана на более ранних этапах развития болезни, чем ее обычно проводят. Пациенты после трахеостомии чувствуют себя намного лучше, так как дыхание во время сна улучшается.
Органы зрения
Пигментная дегенерация сетчатки. Для болезни Хантера менее характерно помутнение роговицы, в отличие от МПС I и VI типов. У пациентов с тяжелой формой МПС II часто выявляется дистрофия сетчатки, приводящая к нарушению периферического и снижению сумеречного зрения. Возможен отек диска зрительного нерва, обусловленный повышением внутричерепного давления. Редко встречается глаукома.
Центральная нервная система
Задержка психомоторного и речевого развития выражена с 1,5-3 лет. При тяжелой форме заболевания к 8 годам развивается тяжелая умственная отсталость. Отставание в развитии людей с тяжелой формой синдрома Хантера многие исследователи связывают с накоплением мукополисахаридов в нейронах головного мозга. При легкой форме синдрома Хантера отставания в интеллектуальном развитии не наблюдается. Функции головного мозга затрагивают такие типичные при синдроме Хантера процессы, как: пониженный уровень кислорода (гипоксия), потеря сна из-за апноэ, повышенное давление жидкости внутри и вокруг мозга (внутричерепное давление, гидроцефалия), снижение зрения и слуха. Признаки гидроцефалии зачастую появляются медленно и незаметно, и могут заключаться в изменении поведения, появлении головной боли, нарушении зрения.
Характерно наличие судорог (особенно при тяжелой форме). Симптоматическая эпилепсия развивается, как правило, при тяжелом или среднетяжелом течении заболевания. У пациентов со слабо выраженными и клиническими признаками она встречается крайне редко.
Карпальный тоннельный синдром – это частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 3 до 10 лет. В начальной стадии заболевания возникают онемение пораженной кисти, трудности выполнения тонких движений, снижение чувствительности пальцев кисти. Эти симптомы редко отмечаются ребенком и не расцениваются родителями как патологические. Позже появляется чувство покалывания в кончиках пальцев кисти и со временем процесс может распространяться на предплечье и плечо. Пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции. редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.
Нарушения глотания: костные изменения приводят к снижению подвижности нижней челюсти, что ограничивает способность открывать рот и жевать.
Поведенческие нарушения – гиперактивность, расторможенность, агрессивность и упрямство, как правило, имеют место у детей со среднетяжелой и тяжелой формами мукополисахаридозов. Проблемы с поведением значительно влияют на повседневную жизнь ребенка и его социальную адаптацию. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты, отмечается постепенная потеря навыков речи.
Сердечно-сосудистая система
Поражение сердца наблюдается у большинства больных. Как и при мукополисахаридозе I типа могут возникать поражение клапанов, эндомиокарда, коронарных артерий. Чаще отмечается патология митрального клапана, при этом могут быть как недостаточность, так и стеноз левого атриовентрикулярного отверстия. Однако поражения клапанов значительно менее выражена у детей и подростков и, как правило, манифестирует у взрослых больных. Клапаны сердца могут быть повреждены накопившимися мукополисахаридами, в таком случае прослушиваются шумы сердца (звуки, вызванные быстрыми непостоянными потоками крови в сердце). В норме клапаны сердца работают таким образом, что при прохождении крови из одной камеры сердца в другую не допускается течение крови в неправильном (обратном) направлении. Если клапан ослаблен, он закрывается неплотно, и небольшое количество крови может двинуться в обратном направлении. Это приводит к возникновению быстрых непостоянных противотоков в общем потоке, что, в свою очередь, порождает шум. У большинства пациентов с синдромом Хантера в какой-то степени есть такое просачивание крови – порок сердца. Зачастую у МПС-пациентов есть проблемы с аортальным или митральным клапаном, которые могут медленно прогрессировать в течение многих лет без видимых клинических проявлений. При ухудшении состояния пациента может потребоваться хирургическая операция для замены поврежденных клапанов.
При тяжелой форме синдрома Хантера из-за скоплений мукополисахаридов может быть повреждена сама сердечная мышца (кардиомиопатия). Сердце может также быть перегружено вследствие того, что приходится прокачивать кровь через измененные легкие (анормальное увеличение правой стороны сердца в результате заболевания легких или правосторонняя сердечная недостаточность).
Из-за необычных специфических проблем, которые могут быть при мукополисахаридозе, крайне желательно получать консультации кардиолога, имеющего опыт работы с МПС-пациентами.
Желудочно — кишечная система
Возможна диарея, связанная с накоплением ГАГ в нервных клетках пищеварительного тракта. С возрастом часто развиваются запоры. С ранних лет отмечается гепатоспленомегалия. Характерны пупочная и паховая грыжи.
Источник