Чем отличается болезнь виллебранда от гемофилии

Система свертывания крови человека представляет собой многокомпонентный и чрезвычайно сложный механизм, играющий важнейшую роль в защите всего организма.

Указанный механизм представлен тремя звеньями: сосудистым, тромбоцитарным и плазменно-коагуляционным. Заболевания, связанные с неспособностью факторов свертывания крови обеспечивать нормальный процесс образования сгустка, составляют обширную группу коагулопатий. Эта группа болезней представлена наследственными коагулопатиями и множеством приобретенных форм коагулопатий, которые являются следствием других заболеваний: цирроз и рак печени, аутоиммунные (системная красная волчанка, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, геморрагический васкулит и т.п.), инфекционные заболевания, токсическое воздействие лекарственных средств и ядов, наследственные заболевания обмена веществ.

Наследственные заболевания гемостаза

Гемофилия и болезнь Виллебранда являются наиболее частыми наследственными заболеваниями системы плазменного звена гемостаза. Фактор Виллебранда и фактор VIII в плазме крови представлены в виде молекулярного комплекса, при этом фактор Виллебранда выполняет защитную роль для фактора VIII, оберегая его от разрушения протеином С.

Именно поэтому при отсутствии фактора Виллебранда уровень фактора VIII может быть значительно снижен. Таким образом, несмотря на различие данных заболеваний, они проявляют определенный молекулярно-биологический синергизм. В этой связи для практикующих врачей целесообразно рассмотреть два заболевания, занимающих более 90% наследственных коагулопатий, обусловленных дефицитом или функциональной несостоятельностью пламенных факторов свертывания крови — VIII, IX (гемофилия А или В соответ­ственно), или фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда).

Крайне редко встречается и дефицит фактора VII. Гипопроконвертинемия проявляется геморрагическим синдромом в зависимости от выраженности дефицита фактора VII. В тяжелых случаях отмечаются гемартрозы, гематомы, у женщин меноррагии.

И встречаются, и диагностируются нечасто

В целом наследственные коагулопатии встречаются нечасто, а диагностируются еще реже. На это есть две основные причины: низкая распространенность, часто сопряженная с субклиническим течением заболевания (при болезни Виллебранда) и недостаточно развитая система лабораторной диагностики нарушений гемостаза в большинстве регионов нашей страны. Количество больных гемофилией в России составляет чуть более 7,5 тыс. человек, а с болезнью Виллебранда должно быть около 16 тыс. Точная цифра не установлена. Редкие наследственные формы коагулопатий — гипопроконвертинемия (дефицит фактора VII), гипо- и афибриногенемия, дефицит факторов XII, XIII, XI, V встречается крайне редко.

Наследственные коагулопатии неизлечимы, но возможности современной препаратной терапии позволяют обеспечить больным продолжительность и качество жизни, сравнимые с таковой в общей популяции.

Гемофилия, болезнь Виллебранда и гипопроконвертинемия относятся к группе социальных заболеваний, и без поддержки государства люди, страдающие наследственными формами коагулопатий, обречены. Это связано в первую очередь с обеспечением дорогостоящими препаратами факторов свертывания крови, которые больные получают пожизненно в «домашних условиях». Лечение этих пациентов во всем мире проводится в специализированных центрах гемофилии, ведущих медицинский регистр больных с наследственными коагулопатиями, и базируется на национальных стандартах и протоколах лечения. Медицинский регистр позволяет отслеживать динамику здоровья пациента в течение многих лет и корригировать лечение.

«Визитная карточка» гемофилии

Клиническое течение гемофилии и болезни Виллебранда отличается, но может иметь некоторую схожесть. Наличие гемартрозов является «визитной карточкой» гемофилии, однако следует помнить, что гемартрозы могут отмечаться и при болезни Виллебранда (т.н. тип III), а иногда и при выраженной гипопроконвертинемии (дефицит фактора VII). Гемофилия — заболевание, обусловленное различными типами мутаций гена фактора 8 или 9, в результате которых возникает наследственный дефицит фактора свертывания крови VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В).

Эти гены локализованы на длинном плече X-хромосомы и наследуются по рецессивному признаку, передаваясь через женщин только детям мужского пола. В популяции уровень факторов VIII и IX варьирует от 100 ± 50%, но у женщин — кондукторов гемофилии— он может быть ниже нормы, вслед-ствие функциональной неполноценности одного из двух генов. Тяжесть гемофилии зависит от уровня активности фактора VIII или IX. При тяжелой форме гемофилии фактор VIII (или IX) отсутствует или проявляет остаточную активность (менее 2%). В этом случае заболевание обычно проявляется с раннего детства.

Характерны кровотечения при нарушении целостности слизистых и кожных покровов, гематомы (кровотечение из пуповины, кефалогематомы, экхимозы). Когда ребенок начинает ходить, появляются первые кровоизлияния в суставы. При средней форме (от 2 до 5%) также отмечается поражение опорно-двигательной системы, а при легкой (более 5%) заболевание обычно проявляется при травмах и хирургических операциях, которые могут сопровождаться сильными кровотечениями из-за быстрого истощения эндогенного фактора VIII или IX. Поздняя диагностика заболевания может привести к трагическим последствиям.

Сегодня такого сценария можно избежать

Возникновение первичного гемартроза даже после его видимого устранения вызывает невидимые изменения в хрящевой ткани сустава, которые можно зарегистрировать на ЯМР-томограмме. Распавшиеся эритроциты формируют среду для возникновения вторичного асептического воспалительного процесса, а образовавшийся гемосидерин откладывается в хрящевой ткани суставных поверхностей.

Последующие кровоизлияния расширяют зону поражения, приводят к развитию хронического синовита, способствуя возникновению «спонтанных» кровоизлияний, сопровождающих больного в течение всей его жизни, приводя в конечном счете к анкилозу и атрофии мышц. До совершеннолетия такие больные ранее становились инвалидами с множественным поражением опорно-двигательной системы. В течение жизни этих больных, как правило, отмечаются массивные гематомы, желудочно-кишечные кровотечения и другие всевозможные кровоизлияния, представляющие угрозу для жизни пациента или приводящие к его смерти. Современная препаратная терапия позволяет избежать такого сценария развития болезни.

Следует отметить, что в течение всей жизни больного гемофилией уровень фактора не меняется, поэтому заместительная терапия остается единственным на сегодняшний день безальтернативным решением. Постоянное присутствие фактора VIII не ниже 5% создает условия нормализации скорости роста сгуст-ка, а клинически обуславливает отсутствие «спонтанных» кровоизлияний.

Известно, что полупериод инактивации фактора VIII и IX (T?) невелик. В среднем он составляет соответственно 12 и 24 часа, однако у каждого пациента он может значительно варьировать. При гемофилии А такой разброс для фактора VIII составляет от 7 до 20 часов. Этот показатель важно учитывать при коррекции системы гемостаза у больных гемофилией, особенно, если лечение проводится в течение длительного времени.

Проводимые в нашем центре исследования с использованием метода пространной динамики свертывания крови позволяют оценить уровень «достаточности» заместительной терапии у больных с коагулопатиями. Компенсация уровня недостающего фактора свертывания крови должна находиться в «коридоре» между гипо- и гиперкоагуляцией и поддерживаться в заданном диапазоне в течение всей жизни пациента. Подобная заместительная терапия, профилактирующая геморрагические эпизоды, должна определяться индивидуально. Этот подбор с одновременным использованием классических методов определения факторов свертывания крови позволяет задавать оптимальные, рассчитанные для конкретного пациента, параметры терапии и определять необходимое для лечение количество препарата.

Самое уязвимое звено в лечении этих пациентов — определение потребности при назначении факторов свертывания крови. Все существующие факторы свертывания крови вводятся внутривенно, т.е. их биодоступность составляет 100%, однако катаболизм этих сложных белковых структур зависит от многих индивидуальных параметров всей системы гемостаза.

На сегодняшний день профилактическая заместительная терапия пациентам с наслед-ственными коагулопатиями подбирается эмпирически, чаще руководствуясь только первоначально поставленным диагнозом и видимым клиническим результатом, который оценивается весьма субъективно. То же самое касается и однократных лечебных доз, направленных на купирование геморрагического эпизода. Для широкой клинической практики подобные тесты представляются затруднительными, во всяком случае, на сегодняшний день.

Лечение по требованию и по ситуации

Для того, чтобы формализировать стандарты терапии больных гемофилией, в 2005 году был разработан и утвержден Протокол ведения больных гемофилией. Это событие принципиально изменило качество жизни пациентов.

Заместительная терапия факторами свертывания крови может назначаться как с целью профилактики кровоизлияний — т.н. «профилактическое лечение»: для больных гемофилией А — 25 МЕ/кг веса тела 3 раза в неделю; для больных гемофилией В — 25 МЕ/кг — 2 раза в неделю, так и с целью остановки кровотечения (симптоматическая гемостатическая терапия — «лечение по требованию» — от 20 до 50 МЕ/кг и далее в зависимости от клинической ситуации). Эти две модели лечения могут чередоваться между собой в течение всей жизни пациента и являются «краеугольным камнем» протокола.

Лечение заболевания может осуществляться не только с целью профилактики кровоизлияний. Протокол ведения больных c гемофилией предусматривает модель лечения состоявшихся кровотечений или кровоизлияний. В этом случае пиковый уровень фактора VIII или IX через 30 минут после инъекции должен составлять 40—100% в зависимости от клинической ситуации.

Инъекции препарата повторяются каждые 12 часов при гемофилии А и каждые 24 часа при гемофилии В в дозе ? от первоначальной до исчезновения симптомов кровоизлияния. Как показывает наш опыт, такая схема лечения приемлема для пациентов с единичными геморрагическими осложнениями. Как и при многих других заболеваниях, при гемофилии легче профилактировать кровоизлияния, а не лечить их осложнения.

Документ общерекомендательного характера

Тем не менее лечащим врачам-гематологам надлежит помнить, что данный документ носит общерекомендательный характер, а подход к лечению каждого пациента должен быть индивидуальным, учитывая порой психоэмоциональный профиль пациента и даже членов его семьи.

Наследственные коагулопатии неизлечимы, но возможности современной препаратной терапии позволяют обеспечить больным продолжительность и качество жизни, сравнимые с таковой в общей популяции.

Внутривенное введение препарата осуществляется самим пациентом или его род-ственниками после прохождения специализированной программы обучения, а наблюдение за пациентом осуществляет центр гемофилии или врач-гематолог.

Такое лечение получило название «домашнее лечение» и используется во всем мире. В нашей стране все больные гемофилией находятся в настоящий момент на «домашнем лечении».

Установлено также, что фенотип заболевания может отличаться от его генотипа. Не все больные с одинаковым уровнем фактора VIII или IX требуют одинакового лечения. 10—15% больных с тяжелой формой гемофилии А вообще не нуждаются в профилактическом лечении, т.е. в постоянном введении препаратов, однако все без исключения больные гемофилией нуждаются в пожизненном обеспечении факторами свертывания крови VIII или IX. Это касается и других наслед-ственных форм коагулопатий — болезни Виллебранда и гипопроконвертинемии (дефицит фактора VII).

Современные антигемофильные препараты факторов свертывания крови VIII и IX, с точки зрения этиотропной терапии, направленной на достижение клинического результата, не обладают между собой значительными различиями. Все они компенсируют уровень недостающего фактора свертывания крови в равной степени. Их активность выражается в стандартных международных единицах (МЕ). Условно они могут классифицироваться на факторы свертывания крови VIII содержащие фактор Виллебранда и не содержащие. Количество и качество фактора Виллебранда может значительно отличаться в них. Существуют препараты, в которых содержание фактора Виллебранда повышено. Есть изолированный фактор Виллебранда, не содержащий фактор VIII.

Рекомбинантные факторы свертывания крови

К препаратам плазмы фактора VIII, не содержащим фактора Виллебранда, количество которого у больных гемофилией не изменено, относятся препараты, прошедшие аффинную хроматографию, а также генно-инженерные (рекомбинантные) факторы свертывания крови VIII (МНН: октоког альфа). Группа препаратов октоког альфа представлена препаратами трех поколений (классификация условна): первое, содержащее добавленный альбумин, необходимый для стабилизации молекулы фактора VIII, второе — содержащее следы человеческого альбумина, и третье — свободное от присутствия альбумина.

Основой эффективной терапии наследственных коагулопатий является: ранняя диагностика, выбор правильной модели лечения и полноценное, беспрерывное обеспечение больных факторами свертывания крови VIII или IX. Если количество препарата недостаточно для лечения, заболевание начинает неуклонно прогрессировать и может свести на нет все ранее предпринятые усилия.

Существует рекомбинантный фактор VIII с модифицированной молекулой, т.е. удаленным гликопротеидным фрагментом (мороктоког альфа). Опыт его использования не так объемен, как у предыдущих препаратов. Для больных с гемофилией В могут быть использованы препараты фактора свертывания крови IX — рекомбинантные (наноког альфа) и полученные из донорской плазмы, а также препараты протромбинового комплекса (PPSB).

У больных с болезнью Виллебранда более целесообразно применять препараты, содержащие физиологическое или больше физиологического соотношения фактора Виллебранда к фактору VIII. Эти препараты были разработаны специально для лечения больных с болезнью Виллебранда, и содержание последнего указывается на этикетке флакона.

Почти абсолютная вирусная безопасность

Накопленный опыт применения рекомбинантных и плазменных препаратов свидетельствует о почти абсолютной вирусной безопасности в отношении вирусов ВИЧ-1, ВИЧ-2, гепатитов В и С. За последние 20 лет не было достоверно зарегистрировано ни одного случая заражения реципиента, однако дискуссии, основанные на «потенциальной угрозе», продолжаются.

Осложнения при гемофилии, как след-ствие лечения, также неизбежны. Наиболее опасное, но редко встречающееся в России (около 3—5% больных гемофилией А) — появление резистентности к терапии, обусловленное образованием иммуно­глобулинов, чаще G класса, т.н. аутоантител, которые избирательно блокируют прокоагулянтную активность молекулы фактора VIII. При гемофилии В образование антител отмечается крайне редко (менее 1—2%).

Описаны случаи образования антител и к фактору Виллебранда. К фактору VII антитела практически не образуются. Для практикующих гематологов важно знать, что антигенная стимуляция (введение препарата) может стимулировать иммунный ответ и вызвать полную толерантность к заместительной терапии. Заподозрить ингибитор стоит в случае неэффективности эффективной ранее терапии. Этиология и патогенез этого явления остаются неясными.

Диагностика в регионах недоступна

Терапия и ее мониторинг у больных с гемофилией, осложненной ингибитором, представляет значительные трудности даже для опытных специалистов и лабораторных работников. Принципиально существуют два вида терапии: активация системы гемостаза через шунтирующие (обходные) пути. Для этого используется рекомбинантный активированный фактор VII или протромбиновый комплекс (активированный) — факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации. Второй вариант лечения — индукция иммунной толерантности, как правило, «Боннский протокол». В госпитальной практике может использоваться плазмаферез или иммуноадсорбция протеином А, однако эта терапия ведет к временному снижению титра ингибитора и в настоящее время применяется редко. Лечение ингибиторных больных гемофилией представляет серьезную медико-социальную проблему.

При болезни Виллебранда, характеризующейся снижением активности фактора Виллебранда, ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов, часто со снижением уровня фактора VIII и антигена фактора VIII, важно определить следующее: имеет ли место недостаток выработки фактора Виллебранда (количественный дефицит — тип I) или синтезируемая структура молекулы фактора неполноценна (качественный дефицит — тип II).

Диагностика заболевания достаточно сложна и часто недоступна в регионах, т.к. требует проведения сложных коагулологических исследований. Важными симптомами заболевания являются длительные носовые кровотечения, у женщин затяжные mensis, которые могут приводить к железодефицитной анемии, длительные кровотечения после удаления зуба или незначительных хирургических вмешательств и проявление таких же симптомов у близких родственников (отец, мать, брат, сестра). Пациенты с подобными симптомами должны быть обследованы в специализированных центрах.

Крайне редкое заболевание

Крайне редко встречающееся заболевание — наследственный дефицит фактора VII. При выраженном дефиците этого фактора отмечается тяжелый геморрагический синдром, сопровождающийся гематомами, гемартрозами, а у женщин — опасными для жизни меноррагиями.

Для лечения больных с гипопроконвертинемией может применяться фактор свертывания крови VII (плазменный) в дозе 30—40 МЕ/кг каждые 8—10 часов. При его отсутствии — эптаког альфа активированный в дозе 20—40 мкг/кг каждые 2—4 часа до полной остановки кровотечения.

Основой эффективной терапии наслед-ственных коагулопатий является: ранняя диагностика, выбор правильной модели лечения и полноценное, беспрерывное обеспечение больных факторами свертывания крови VIII или IX. Если количество препарата недостаточно для лечения, заболевание начинает неуклонно прогрессировать и может свести на нет все ранее предпринятые усилия.

Наблюдение за больными с наследственными коагулопатиями осуществляется в течение всей их жизни в специализированных центрах, часто совместно с врачами других специальностей, если возникают сопутствующие заболевания. Организация подобных центров в России — это организация «технологии лечения» больных, страдающих нарушениями свертывающей системы крови.