Фармакокоррекция болезней эндокринной системы у животных

Автор: Смирнова О. О., кандидат биологических наук, ветеринарный врач терапевт. Ветеринарная клиника неврологии, травматологии и интенсивной терапии, г. Санкт-Петербург.

Список использованных сокращений: ГАК – гиперадренокортицизм, ОКН – опухоль коры надпочечника, 17-ГП – 17-гидроксипрогестерон.

К заболеваниям эндокринной системы, которые препятствуют заживлению кожи у собак, относятся ГАК; гипотиреоз; сахарный диабет.
К заболеваниям эндокринной системы, которые препятствуют заживлению кожи у кошек, относятся ГАК; ОКН, секретирующая избыток половых стероидов; сахарный диабет; целлюлит.

Самыми распространенными среди указанных патологий в повседневной ветеринарной практике являются ГАК, гипотиреоз собак и сахарный диабет обоих видов животных. Вероятность развития остальных перечисленных заболеваний ниже, но тем не менее про них нельзя забывать и стоит вносить их в список дифференциальных диагнозов при наличии соответствующих симптомов. Также в списке не указана такая возможная у кошек патология, как гипотиреоз, поскольку вероятность развития гипотиреоза у кошек крайне низка и в основном эта патология является или ятрогенной (как следствие тиреоидэктомии или лечения радиоактивным йодом больных гипертиреозом), или врожденной. Поскольку эти случаи казуистичны, мы не будем их рассматривать. Кроме того, в Российской Федерации на данный момент лечение радиоактивным йодом недоступно.
При этом на сегодняшний день продолжает увеличиваться частота диагностики случаев и ятрогенного, и спонтанного ГАК у кошек. Вероятно, это связано с развитием специализации в ветеринарии мелких домашних животных, лучшим пониманием заболеваний кошек, стремлением владельцев проводить более сложные обследования своим питомцам, растущей осведомленностью об этом заболевании, более тесным ознакомлением ветеринарных врачей со многими вариантами нарушений, связанных с избытком глюкокортикоидов, и увеличением продолжительности жизни домашних кошек в принципе 2.
В данной статье мы рассмотрим только аспекты патологий эндокринной системы, объединенные причинно-следственными связями с нарушенной регенерацией мягких тканей, не касаясь других клинических, диагностических и лечебных вопросов, которые могли бы интересовать клинициста при установлении указанных диагнозов. Для подтверждения любого из диагнозов нам потребуются специфические лабораторные тесты и методы визуальной диагностики, выбор которых будет основан на особенностях анамнеза и клинической картины, демонстрируемой пациентом. Обсуждение методов дифференциальной диагностики также выходит за рамки этой статьи.
Важно понимать, что некоторые из указанных заболеваний не всегда приводят непосредственно к нарушению заживления тканей. В определенных случаях они просто способствуют развитию инфекционного (вторичного бактериального или грибкового) процесса, что, в свою очередь, является причиной для отсутствия или замедления нормальной регенерации 7, 8.
Кожа здоровых собак и кошек колонизирована различными бактериальными и грибковыми организмами. Обычно они непатогенны и, более того, препятствуют колонизации патогенными видами микроорганизмов благодаря конкуренции. Потенциальные патогенные микроорганизмы, такие как коагулазоположительные стафилококки, часто колонизируют слизистые оболочки, в том числе – ротовой полости. Таким образом, эти микроорганизмы могут быть занесены при вылизывании животным больной поверхности тела.
Заражение грамотрицательными видами может возникнуть в результате орально-фекальной контаминации или контаминации из окружающей среды.
Большинство кожных инфекций развивается, когда сочетание факторов вирулентности и изменение состояния кожи позволяют микроорганизмам подавлять физические, химические и иммунологические средства защиты кожи. Часто рецидивирующие пиодермии являются вторичными по отношению к первичным кожным или системным заболеваниям. Это приводит к повреждению эпидермиса, воспалению, а также дополнительной бактериальной колонизации и пролиферации. Стафилококки и малассезии тоже производят взаимовыгодные факторы роста. Подавляющее большинство пиодермий у собак связано с коагулазоположительными стафилококками. Наиболее распространенным видом является Staphylococcus intermedius, также были выделены S. aureus, S. hyicus и S. schleiferi.
Поверхностные пиодермии характеризуются бактериальной инфекцией, локализованной в роговом слое кожи и в волосяных фолликулах. Данная форма заболевания гораздо реже встречается у кошек и связана с более широким диапазоном микроорганизмов, в том числе с S. intermedius, S. felis, S. aureus, Pasteurella multocida и анаэробами (хотя последние являются более распространенными в абсцессах). Устойчивые к метициллину виды, включая S. intermedius, S. aureus, S. schleiferi, были недавно изолированы от собак и кошек. Последние два вида бактерий, вероятно, связаны с более глубокими, оппортунистическими инфекциями 12.
Вторичные пиодермии являются распространенными ранними проявлениями гипотиреоза и ГАК, это заболевание кожи может быть отмечено даже до появления системных клинических признаков 8.

Подробное рассмотрение указанных патологий с точки зрения поражений кожи, препятствующих регенерации тканей

Одна из самых распространенных среди них – это ГАК собак. Больные собаки демонстрируют склонность к кровоподтекам, уменьшение количества подкожного жира и растяжки кожи. Характерная «хрупкость» появляется не только в коже, но и в кровеносных сосудах. Например, после банального прокола вены с целью забора образца крови или других даже незначительных травм могут образовываться чрезмерные кровоподтеки. Редко кровоподтеки возникают из-за металлических скобок в хирургическом шве, установленных несколько лет назад. Атрофия подкожных тканей по причине катаболического воздействия избыточных количеств кортизола также может предрасполагать к образованию кровоподтеков. Раны заживают медленнее, вероятно, из-за формирования хрупкого тонкого рубца. Возможно расхождение краев кожных ран из-за недостаточного количества фиброзной ткани. По этой же причине могут расходиться и уже давно зажившие раны, в том числе от ранее проведенных операций (рис. 1, 2) 2.

Атрофия желез корня волоса и эпидермиса наблюдается у 30–40 % собак с ГАК, что, вероятно, обусловлено антипролиферативным действием глюкокортикоидов на фибробласты с подавлением синтеза коллагена и мукополисахаридов. У людей лечение местными формами глюкокортикоидов снижает синтез коллагена I и III типов; возможно, это же происходит при ГАК у собак 2. Достаточно часто у таких пациентов развивается пиодерма, очевидно, из-за множественных локальных изменений кожи и подавления иммунитета избытком кортизола, что может плохо поддаваться лечению. Примерно в 10 % случаев спонтанного ГАК обнаруживается демодекоз, развившийся во взрослом возрасте. Указанные воспалительные заболевания кожи, в свою очередь, также препятствуют регенерации тканей 2.
Следует вспомнить и о вторичном гиперпаратиреозе, развивающемся на фоне ГАК. Эта патология способствует активизации работы остеокластов и, соответственно, остеодистрофии. Снижение плотности костной ткани и процесс ее резорбции препятствуют регенерации костной ткани при проведении хирургических вмешательств 2, 19.

Гиперандрогения

Этиология и патогенез болезни связаны с чрезмерной андрогенной стимуляцией. Она может быть вызвана увеличением производства андрогенов при тестикулярной неоплазии (в частности, при опухолях интерстициальных клеток). Также андрогенная стимуляция может быть связана с изменениями периферического метаболизма половых стероидов и/или изменениями в количестве или активности периферических рецепторов. Реже у кастрированных самцов и самок патология становится следствием синтеза андрогенов в ОКН. Ткани перианальных желез андрогензависимы у кобелей и сук, поэтому у таких пациентов нередко диагностируется гиперплазия или аденома желез.
У кобелей (в том числе у кастрированных) также на андрогенную стимуляцию ОКН предстательная железа будет реагировать развитием гиперплазии.
Андрогены стимулируют эпидермальную гиперпролиферацию, усиливают секрецию кожного сала и тормозят начало анагена. Дерматологические проявления включают жирную себорею, себорейный дерматит, отит, алопецию, гипертрихоз (вызванный аномальным удержанием волос в фолликулах) 12.
Есть отдельные сообщения о собаках, у которых были выявлены ОКН, секретирующие половые гормоны. При этом у пациентов была низкая концентрация кортизола в сыворотке, но клинические признаки, предположительно обусловленные половыми гормонами, соответствовали ГАК. У двух собак с ОКН были клинические признаки ГАК, несмотря на выраженное снижение концентраций кортизола в сыворотке после введения АКТГ. Одна опухоль секретировала прогестерон, 17-ГП, тестостерон и дегидроэпиандростерона сульфат, в то время как другая секретировала андростендион, эстрадиол, прогестерон и 17-ГП. В публикации, описывающей 8 собак с ОКН и симптомами ГАК, у трех отмечены сниженные концентрации кортизола в сыворотке после стимулирующей пробы с АКТГ, а у одной – повышенная концентрация 17-ГП; другие половые гормоны у этих собак не измеряли, как и у остальных двух собак с концентрацией кортизола ниже нормы 2.

Гипотиреоз собак

Тироксин играет роль в нормальном иммунном ответе. Истощение запасов тироксина подавляет гуморальный иммунитет и нарушает функцию Т-клеток, а также уменьшает число лимфоцитов в циркулирующей крови. У собак с гипотиреозом могут развиться поверхностные бактериальные инфекции (фолликулит, поверхностная распространяющаяся пиодерма, сыпь), характеризующиеся папулами, пустулами, отслойкой чешуек в форме «воротничков» и/или очагами алопеции. Такие инфекции обычно вызваны Staphylococcus spp. и сопровождаются различной степенью зуда. Гипотиреоз может стать предрасполагающим фактором для развития демодекоза у взрослых собак и хронического наружного отита 2.

Гипофизарный нанизм

При этой патологии распространены вторичные бактериальные и/или грибковые инфекции 12. Изменения шерстного покрова обусловлены сохранением вторичных волос и отсутствием первичных (остевых) волос. Кожа прогрессивно становится гиперпигментированной и покрывается чешуйками (рис. 3) 19.

Сахарный диабет собак и кошек

При сахарном диабете регистрируют вторичные пиодермию, малассезиозный и другие грибковые дерматиты 8. Помимо предрасположенности к хроническим рецидивирующим инфекциям кожи, у этих пациентов могут обнаруживаться ксантомы (дермальное накопление липидов, вторичное по отношению к сахарному диабету)5.
Распространенной патофизиологической особенностью микрососудистых нарушений при диабете является прогрессирующее сужение и в конечном итоге закупорка просвета сосудов, что приводит к недостаточному кровоснабжению и нарушению функции пораженных тканей, а также гибели клеток, формирующих капилляры.
В таблице 1 схематично и обзорно указаны основные последствия недостаточности инсулина 2.

Результаты ретроспективного исследования 45 собак, больных сахарным диабетом, проведенного за период с 1986 по 2000 год, свидетельствуют о том, что большинство дерматологических изменений у больных диабетом собак могут быть отнесены к последствиям сопутствующих заболеваний. При этом не было выявлено какого-либо кожного заболевания, непосредственно связанного с сахарным диабетом. Самой распространенной патологией у собак с диабетом стала поверхностная бактериальная инфекция кожи. Отит – также нередкая находка у этих пациентов. Проявлением глубоких инфекций часто был межпальцевый фурункулез 7, 14.

ГАК кошек

Несмотря на развитие ветеринарной диагностики и способов лечения патологий эндокринной системы, ГАК кошек до сих пор считается редким заболеванием и сопровождается сахарным диабетом примерно у 80 % кошек. Гипофизарное заболевание присутствует в 75–80 % случаев ГАК, а 20–25 % кошек страдает от опухолей коры надпочечника (реже надпочечников), секретирующих кортизол. В редких случаях опухоли коры надпочечников секретируют стероидные гормоны, иные, чем кортизол. Кроме полиурии/полидипсии и потери веса, обычно обусловленных сопутствующим сахарным диабетом, к типичным клиническим признакам ГАК кошек относятся увеличение живота, неопрятный вид шерсти с себореей, истончение шерстного покрова, отсутствие отрастания шерсти и мышечная слабость. В тяжелых случаях кожа становится хрупкой и очень легко повреждается (развивается так называемый синдром хрупкой кожи, рис. 4)5.

Кожные признаки ГАК отмечаются не всегда. Алопеция наблюдается только в 60–80 % случаев. Синдром хрупкой кожи отмечен в 15–30 % случаев и является дерматологическим признаком ГАК, свойственным именно кошкам 5.

ОКН, секретирующие избыток половых стероидов

Число описанных в литературе кошек с ОКН, усиленно секретирующими прогестагены или другие половые гормоны, относительно невелико. У некоторых кошек описан избыток прогестагенов с типичными симптомами ГАК. У небольшого числа кошек отмечается повышение концентрации андрогенов 2.
ОКН, вырабатывающие прогестерон, вызывают клинические признаки, идентичные тем, которые вызываются гиперсекрецией кортизола. Эта патология так же, как и ГАК, способствует развитию сахарного диабета. Для этой патологии, как и для ГАК, характерен синдром хрупкой кожи. Кожные признаки характеризуются первоначально истончением кожи, после чего она самопроизвольно разрывается даже от незначительной травмы (царапины, уколы и так далее). При этом кровотечение и боль, как правило, отсутствуют. Кожа больных пациентов напоминает по внешнему виду папиросную бумагу. Гистологическое исследование такой кожи показывает эпидермальную и дермальную атрофии. Эпидермис состоит только из одного слоя кератиноцитов, коллагеновых волокон очень мало 8.

Гипертиреоз кошек

Дерматологические признаки у больных гипертиреозом кошек являются вторичными и связаны с ухудшением аутогруминга, то есть их шерсть становится сухой, сваливается в колтуны, появляется себорея. При этом хронические и рецидивирующие воспалительные заболевания кожи для таких пациентов не характерны 8.

Ожирение

Ранее функции жира традиционно оценивались как накопление энергии, теплоизоляция и структурная поддержка некоторых органов. Классически белая жировая ткань считалась инертным и пассивным типом соединительной ткани. Но открытие лептина в середине 1990-х годов крайне повысило интерес к жировой ткани, которую теперь считают одной из важных эндокринных желез. На сегодняшний день известно и общепринято, что жировая ткань очень активна метаболически и является крупнейшим эндокринным органом в организме 6. Вопрос о том, воспринимать ли ожирение у собак и кошек как болезнь, до сих пор остается до конца не решенным. Многое еще неясно относительно ассоциированных с ожирением болезней и их взаимосвязей у животных18. При этом существует список заболеваний, которые принято считать ассоциированными с ожирением. Для кошек в одном из источников, указанных в списке литературы к этой статье6, был обозначен список болезней, связанных с ожирением (сахарный диабет 2-го типа, неоплазии, стоматологические заболевания, дерматологические заболевания, проблемы нижних мочевых путей, осложнения беременности, задержка заживления ран, повышение анестезиологических/хирургических рисков) и, вероятно, приводящих к сокращению продолжительности жизни.

Целлюлит

Целлюлит (воспаление жировой ткани) кошек также препятствет заживлению тканей (рис. 5). Клетки жировой ткани генерируют множество разнообразных эндокринных, паракринных и аутокринных сигналов в виде адипокинов или адипоцитокинов, которые на сегодняшний день интенсивно исследуются18. Метаболическая роль большинства адипокинов сложна и не до конца ясна18. Однако, пожалуй, одним из самых важных их эффектов является положительное или отрицательное воздействие на чувствительность к инсулину. Жировая ткань секретирует более 50 адипокинов, влияющих на метаболизм, дифференциацию клеток, ремоделирование тканей, иммунитет и воспаление10, но наиболее изученными из них считаются лептин и адипонектин. Кроме адипокинов, на данный момент выявлены следующие провоспалительные цитокины и белки острой фазы, синтезируемые в адипоцитах: ФНО-α, интерлейкин-1 и интерлейкин-6. Они достаточно хорошо известны и имеют как локальные, так и системные провоспалительные эффекты4 и тоже связаны с развитием инсулинорезистентности3.

ФНО-α – это ключевой компонент воспалительного процесса при ожирении, который экспрессируется различными клетками, включая макрофаги, тучные клетки, нейроны, фибробласты и адипоциты18. Один из основных физиологических эффектов ФНО-α – это индукция локальной инсулинорезистентности. При этом ФНО-α подавляет экспрессию генов, ответственных за инсулинозависимое потребление глюкозы клетками13; 15; 16. Помимо ингибиции транспорта глюкозы в клетку ФНО-α снижает захват адипоцитами свободных жирных кислот и стимулирует липолиз и высвобождение свободных жирных кислот в системный кровоток17.