Хромосомные аберрации и хромосомные болезни человека

Это группа болезней, в основе развития которых лежат нарушения числа или структуры хромосом, возникающие в гаметах родителей или на ранних стадиях дробления зиготы (оплодотворенной яйцеклетки). История изучения хромосомных болезней берет начало с кинических исследований, проводившихся задолго до описания хромосом человека и открытия хромосомных аномалий. Хромосомные болезни — болезнь Дауна, синдромы: Тернера, Клайнфельтера, Патау, Эдвардса.
Наиболее часто встречающаяся болезнь, трисомия-21 , клинически была описана в 1866 г. английским педиатром Л.Дауном. По его имени и названа эта болезнь — синдром (или болезнь) Дауна . В дальнейшем причина синдрома не раз подвергалась генетическому анализу. Высказывались предположения о доминантной мутации, о врожденной инфекции, о хромосомной природе.

Первое клиническое описание синдрома моносомии по Х-хромосоме как отдельной формы болезни было сделано русским клиницистом Н.А.Шерешевским в 1925 г., в1938 г. Г.Тернер также описал этот синдром. По фамилии этих учёных моносомию по Х-хромосоме называют синдромом Шерешевского-Тернера. В зарубежной литературе в основном используют название синдром Тернера, хотя никто не оспаривает открытие Н.А.Шерешевского. Хромосомные аномалии часто вызывают самопроизвольный аборт , пороки развития , замедление умственного развития и появление опухолей.

Аномалии в системе половых хромосом у мужчин ( трисомия-ХХУ ) как клинический синдром впервые описал Г.Клайнфелтер в 1942 г.

Перечисленные три формы и явились объектом первых клиникоцитогенетических исследований, проведенных в 1959 г. Расшифровка этиологии синдромов Дауна, Шерешевского-Тернера и Клайнфелтера открыла новую главу в медицине — хромосомные болезни. В 60-х годах благодаря широкому развертыванию цитогенетических исследований в клинике полностью сложилась клиническая цитогенетика. Была показана роль хромосомных и геномных мутаций в патологии человека, расшифрована хромосомная этиология многих синдромов врожденных пороков развития, определена частота хромосомных болезней среди новорожденных и при спонтанных абортах. Наряду с изучением хромосомных болезней как врожденных состояний начались интенсивные цитогенетические исследования в онкологии, особенно при лейкозах. Роль хромосомных изменений в опухолевом росте оказалась очень значимой.

С разработкой метода авторадиографии стала возможной идентификация некоторых индивидуальных хромосом, что способствовало открытию группы болезней, связанных со структурными перестройками хромосом. Интенсивное развитие учения о хромосомных болезнях началось в 70-х годах XX века, после разработки методов дифференциального окрашивания хромосом.

Классификация хромосомных болезней основана на типах мутаций, вовлеченных в них хромосом. Мутации в половых клетках приводят к развитию полных форм заболеваний, при которых все клетки организма имеют одну и ту же хромосомную аномалию.

В настоящие время описано 2 варианта нарушений числа хромосомных наборов — тетраплоидия (4 набора хромосом вместо 2 в норме) и триплоидия (з набора хромосом вместо 2 в норме). Другая группа синдромов обусловлена нарушениями числа отдельных хромосом —

трисомиями

(когда имеется добавочная хромосома в диплоидном наборе) или

моносомия

(одна из хромосом отсутствует ).

Моносомии аутосом несовместимы с жизнью

. Трисомии — более часто встречающаяся патология у человека . Ряд хромосомных болезней связан с нарушением числа половых хромосом.

Самая многочисленная группа хромосомных болезней — это синдромы, обусловленные структурными перестройками хромосом.

Выделяют хромосомные синдромы так называемых

частичных моносомий

(увеличение или уменьшение числа отдельных хромосом не на целую хромосому, а на ее часть ). В связи с тем, что подавляющая часть хромосомных аномалий относится к категории летальных мутаций для характеристики их количественных параметров используются 2 показателя — частота распространения и частота возникновения.

Выяснено, что около 170 из 1000 эмбрионов и плодов погибают до рождения, из них около 40% — вследствие влияния хромосомных нарушений. Тем не менее значительная часть мутантов (носителей хромосомной аномалии ) минует действие внутриутробного отбора. Но некоторые из них погибают в раннем, до достижения пубертантного возраста. Больные с аномалиями половых хромосом из-за нарушений полового развития, как правило, не оставляют потомства. Отсюда следует, что все аномалии можно отнести к мутациям. Показано, что в общем случае хромосомные мутации почти полностью исчезают из популяции через 15 — 17 поколений.

Для всех форм хромосомных болезней общим признаком является множественность нарушений (врожденные пороки развития).

Общими проявлениями хромосомных болезней являются

: задержка физического и психомоторного развития, умственная отсталость , костно-мышечные аномалии, пороки сердечно — сосудистой, мочеполовой, нервной и др. систем, отклонение в гормональном , биохимическом и иммунологическом статусе и др.

Степень поражения органов при хромосомных болезнях зависит от многих факторов — типа хромосомной аномалии , недостающего или избыточного материала индивидуальной хромосомы, генотипа организма, условий среды, в котором развивается организм.

Этиологическое лечение этого вида болезней в настоящее время не разработано.

Хромосомные аберрации (аберрации хромосомного типа, хромосомные мутации, хромосомные перестройки) — нарушение структуры хромосом, которые происходят синхронно в обоих хроматидами. Классифицируют делеции (удаление участка хромосомы), инверсии (изменение порядка генов участка хромосомы на обратный), дупликации (повторение участка хромосомы), транслокации (перенос участка хромосомы на другую). Хромосомные перестройки носят, как правило, патологический характер и нередко приводят к гибели организма. Показано значение хромосомных перестроек в видообразовании и эволюции.

Возникновение хромосомных аберраций

В ходе кроссинговера образуются разрывы хромосом, которые затем репаруються. Нарушение процесса репарации могут привести к появлению хромосомных перестроек. Разрывы хромосом и, как следствие, образование перестроек происходят под действием различных мутагенных факторов: физической (ионизирующее излучение), химического или биологического (транспозонов, вирусы) природы. Также некоторые хромосомные перестройки (аберрации) характерны для носителей специфических сайтов ломкости.

Делеции

Различают терминальные (потеря конечного участка хромосомы) и интеркалярный (потеря части хромосомы в ее внутреннем участке) делеции. Если после образования делеции хромосома сохранила центромеру, она аналогично другим хромосом передается при разделении, участки же без центромеры как правило теряются. При конъюгации гомологов при кроссинговера в нормальной хромосомы на месте делеции в мутантной хромосоме образуется так называемая делецийна петля, которая компенсирует отсутствие делетованои участка.

Исследованы делеции редко захватывают протяженные участки хромосом, обычно такие аберрации летальные. Лучше изученным заболеванием, обусловленным делецией, является синдром кошачьего крика, описанный в 1963 году Джеромом Леженом. В его основе лежит делеция небольшого участка короткого плеча 5 хромосомы. Для больных характерен ряд отклонений от нормы: нарушение функций сердечно-сосудистой, пищеварительной систем, недоразвитие гортани (с характерным криком, напоминающим кошачье мяуканье), общее отставание развития, умственная отсталость, лунообразное лицо с широко расставленными глазами. Синдром встречается у 1 из 50000 новорожденных.

Другой интересным примером этого вида хромосомных аберраций является делеция в гене, кодирующем рецептор CCR5. Этот рецептор используется вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) для распознавания своей Т-лимфоцитов. Продукт гена с делецией получил название CCR5-Δ32, этот вариант CCR5 не обнаружена ВИЧ, и носители такой мутации к ВИЧ невосприимчивы (это около 10% европейцев).

Дупликации

Дупликации появляются в результате неравного кроссинговера (в этом случае второй гомолог несет делецию) или в результате ошибки в ходе репликации. При конъюгации хромосомы с дупликацией и нормальной хромосомы как и при делеции формируется компенсационная петля.

Практически у всех организмов в норме наблюдается множественность генов, кодирующих рРНК (рибосомальные РНК). Это явление назвали избыточностью генов. Так в E. coli на рДНК (ДНК, кодирующий рРНК) приходится 0,4% всего генома, соответствует 5-10 копиям рибосомальных генов.

Другой пример дупликации — мутация Bar у Drosophila, обнаруженная в 20-х годах XX века Т. Морганом и А. Стертевантом. Мутация обусловлена ​​дупликацией локуса 57.0 X-хромосомы. В нормальных самок (B + / B +) глаза, по 800 фасеток, у гетерозиготных самок (B + / B) глаза, по 350 фасеток, у гомозигот по мутации (B / B) — всего 70 фасеток. Обнаружены также самки с трижды повторенным геном — double Bar (B D / B +).

В 1970 году Сусуму Оно в монографии «Эволюция путем дупликации генов» разработал гипотезу об эволюционном роль дупликаций, которые поставляют новые гены, не затрагивая при этом функций выходных генов. В пользу этой идеи говорит близость ряда генов по нуклеотидному состава, кодирующих различные продукты. Это трипсин и химотрипсин, гемоглобин и миоглобин и ряд других белков.

Инверсии

Различают парацентрични (инвертированный фрагмент лежит по одну сторону от центромеры) и перицентрични (инвертированный фрагмент лежит по разные стороны от центромеры) инверсии. При инверсии не происходит потери генетического материала, потому как такие инверсии как правило, не влияют на фенотип, но если в инверсионной гетерозиготы (т.е. организме, несет как нормальную хромосому, так и хромосому с инверсией) происходит кроссинговер, то существует вероятность формирования аномальных хроматид. В случае парацентричнои инверсии образуется одна нормальная и одна инвертированная (фенотипически нормальная) хроматиды, дицентрична хроматида с дупликацией и делецией (при расхождении хроматид она обычно разрывается на две) и ацентрична хроматида с дупликаций и делецией (обычно теряется). В случае перицентричнои инверсии образуется одна нормальная и одна инвертированная хроматиды, а также две хроматиды с дупликаций и делеция. Гаметы, несущие дефектные хромосомы, обычно не развиваются или погибают на ранних этапах эмбриогенеза. Но гаметы с инвертированной хромосомой развиваются в организмы, 50% гамет которых нежизнеспособны. Таким образом мутация сохраняется в популяции.

У человека наиболее распространенной является инверсия в 9 хромосоме, не вредит носителе, хотя существуют данные, что у женщин с этой мутацией существует 30% вероятность выкидыша.

Транслокации

Кроме переносов участков из одной негомологичной хромосомы на другую, классифицируют также реципрокные транслокации (когда две негомологические хромосомы обмениваются участками), робертсоновские транслокации (при этом две негомологические хромосомы объединяются в одну), а также транспозиции (переноса участка хромосомы на место на той же хромосоме).

Транслокация, реципрокная транслокация и транспозиция, которые не сопровождаются потерей генетического материала (сбалансированные транслокации), часто оказываются фенотипически. Однако, как и в случае с инверсиями, в процессе гаметогенеза часть сформированных гамет несет летальные перестройки. Например, в случае реципрокной транслокации обычно выживает не более 50% зигот.

Примером транслокации может служить «семейный» синдром Дауна. При этом заболевании у одного из родителей фенотиопово не проявляются транслокация двадцать первом хромосомы на четырнадцатом. У такого человека с вероятностью в 1/4 образуются гаметы с двумя 21 хромосомами (одна свободная и одна транслокована). При слиянии такой гаметы с нормальной образуется трисомик по 21 хромосоме.

Другой пример — транслокация типа «Филадельфийская транслокация» между девятой и двадцать второй хромосомами. В 95% случаев именно эта мутация является причиной хронического миелоцитарного лейкоза (англ. Chronic myelogenous leukemia).

Робертсоновские транслокации, возможно, является причиной различий между числом хромосом у близкородственных видов. Показано, что два плеча второй хромосомы человека соответствуют 12 и 13 хромосомам шимпанзе. Возможно, второй хромосома образовалась в результате робертсоновских транслокаций двух хромосом обезьяноподобных предков человека. Таким же образом объясняют тот факт, что различные виды дрозофилы имеют от 3 до 6 хромосом.

Робертсоновские транслокации привели к появлению в Европе нескольких видов-двойников (хромосомные расы) у мышей группы видов Mus musculus, которые, как правило, географически изолированы друг от друга. Набор и, как правило, экспрессия генов при робертсоновских транслокациям не меняются, поэтому виды практически не отличаются извне. Однако они имеют различные кариотипы, а плодовитость при межвидовых скрещиваниях резко снижена.

Сайты ломкости

В 70-х годах XX века было обнаружено явление повышенной ломкости хромосом — при окрашивании метафазных хромосом культур клеток некоторых индивидов красителями некоторые их участки оставались бесцветными. Для этих участков характерна повышенная вероятность хромосомных разрывов. Природа этого явления еще не до конца изучена, возможно оно связано с тем, что в этих участках хроматина находится в неконденсованих форме. Исследования говорят о связи этого явления с одной из форм слабоумия (синдром Мартина-Белла), а также заболеваемостью раком.

Вследствие нарушений процесса образования гамет у одного из родителей (нерасхождения пары гомологичных хромосом в процессе мейоза) возникают хромосомные заболевания. Такие аномалии почти не наследуются (всего 3-5%), а возникают каждый раз заново. Хромосомные нарушения обусловливают примерно половину всех выкидышей и 7% мертворожденных.

Хромосомные заболевания — патологии, вызванные структурными нарушениями (аберрациями) определенных хромосом или изменениями их количества.

Общей особенностью всех хромосомных болезней является множественность поражения. Это черепно-лицевые дефекты, врожденные пороки развития внутренних органов и частей тела, замедленный внутриутробное и постнатальный рост и развитие, отставание психического развития, нарушения функций нервной, эндокринной и иммунной систем. В случае каждой формы хромосомной болезни наблюдается 30-80 различных отклонений от нормы, которые могут присутствовать в других формах. Некоторые хромосомные заболевания характеризуются только определенным сочетанием отклонений в развитии, а не специфическими проблемами, используемый в клинической и патологоанатомической диагностике.

Патогенез хромосомных болезней начинается на ранней стадии эмбриогенеза, поэтому при рождении все основные дефекты развития уже имеющиеся (кроме пороков развития половых органов). Наиболее специфические для определенного синдрома признаки обусловлены нарушениями генетического материала сравнительно небольших сегментов хромосом. Так, специфические клинические симптомы синдрома Дауна наблюдаются при трисомии сегмента длинного плеча 21-й хромосомы (21-^ 22.1). Для развития синдрома Лежена при делеции короткого плеча 5-й хромосомы важнейшая средняя часть сегмента (5рИ5). Характерные признаки синдрома Эдвардса связанные с трисомией сегмента хромосомы 18-ДИИ.

2/3 хромосомных аномалий составляют аномалии половых хромосом. Частота синдромов, связанных с нарушениями строения или числа хромосом X и Y — 5: 1000 новорожденных. Хромосомные повреждения обнаружены у 5-15% мужчин с бесплодием или нарушениями сперматогенеза 75% таких мужчин имеют аномалии половых хромосом; 25% — аномалии аутосом.

В случае аномалий половых хромосом отсутствуют многочисленные пороки развития и умственной отсталости, типичные для аномалий аутосом. По патологии хромосом X и В только 1% больных имеют задержку умственного развития, выраженную меньше, чем за аномалий аутосом.

Клинический полиморфизм каждой хромосомной болезни в общей форме обусловлен генотипом организма и условиями среды. Вариации проявлений патологии могут быть очень широкими: от летального эффекта в незначительных отклонений в развитии. Так, 60-70% случаев трисомии 21-й хромосомы заканчиваются гибелью на эмбриональной стадии, в 30% рождаются дети с синдромом Дауна с широковариативнимы клиническими проявлениями. В случае моносомии по Х-хромосоме (синдром Шерешевского — Тернера) развивается лишь 10% зародышей (другие погибают), а если учитывать еще до-имплатацийну гибель зигот Х0, то живые новорожденные с синдромом Шерешевского — Тернера составляют только 1%.

хромосомные аберрации

Патологий, вызванных нарушениями структуры хромосом (преимущественно делециями и дупликации), клинически и цитогенетических идентифицировано более 100, самые известные из них: синдром Вильямса — Бейрена, синдром Лежена, синдром Вольфа — Хиршхорн, миопатия Шар-ко — Мари — Тус и др.

Синдром Лежена (синдром «кошачьего крика»).

Он случается с частотой 1:40 000-50 000 живых новорожденных вследствие делеции в коротком плече 5-й хромосомы (5р). Размер утраченного фрагмента в разных случаях меняется. Однако на развитие клинической картины болезни влияет не размер утраченного фрагмента, а конкретная незначительный участок хромосомы. Большинство делеций возникает заново.

Выразительным симптомом этой болезни является характерный плач ребенка, который напоминает мяуканье кошки и обусловлен аномальным развитием гортани (ее сужением, мягкостью хрящей, отечностью или чрезвычайной складчатостью слизистой оболочки, уменьшением надгортанника) или голосовых связок. Заболевание сопровождается резкой задержкой физического и умственного развития, микроцефалией (особенно уменьшенная голова). Больные имеют своеобразный внешний вид: лунообразное лицо с низь-корозташованимы и деформированными ушами, непропорционально мала верхняя челюсть, увеличенное расстояние между глазами, монголоидный разрез глаз и эпикант (вертикальная складка кожи во внутреннем углу глазной щели), косоглазие (рис. 5.11). Наблюдаются аномалии опорно-двигательной системы, гипотония мышц (снижение их тонуса), косолапость, плоскостопие, сращивание смежных пальцев ног, многочисленные пороки сердца. Большинство детей умирает рано, только до 10% достигают 10-летнего возраста.

Рис. 5.11. Синдром Лежена

С возрастом такие диагностические признаки, как «кошачий крик», лунообразное лицо и гипотония мышц, исчезают, но микроцефалия и умственная отсталость становятся заметнее.

Лечение только симптоматическое: средства, которые стимулируют психомоторное развитие, лечебный массаж и гимнастика.

Синдром Вольфа — Хиршхорн.

Его вызывает преимущественно делеция в коротком плече 4-й хромосомы (4г). Размер делеции варьирует от незначительного до захватывающего половину дистальной (крайней) части короткого плеча хромосомы. Выявлено, что большинство делеций возникает заново. Наряду с ними патологии у новорожденных могут вызвать инверсии и дупликации. Частота заболевания не велика — 1: 100 000 живых новорожденных.

Признаками синдрома Вольфа-Хиршхорн есть многочисленные врожденные пороки развития, задержка умственного и психического развития. Вес больных новорожденных не велика, несмотря на нормальную продолжительность беременности. Характерно микроцефалия, клювовидный нос, эпикант, опущенные внешние углы глазных щелей, деформированные ушные раковины, расщепленная верхняя губа и небо, маленький рот, деформированные стопы и тому подобное.

Больные дети имеют низкую жизнеспособность и умирают преимущественно к первому году жизни.