Хроническая болезнь почек и гипертоническая болезнь

Настоящей эпидемией  XXI века становится  во всех, особенно развитых странах становится почечная недостаточность. Везде растет как число лиц с прогрессирующим падением функции почек, так и лиц, нуждающихся в методах заместительной терапии (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки). Рост численности пациентов связывают отнюдь не  с распространением хронических заболеваний почек, роста которых не наблюдают, а с изменившимся образом жизни и, как не странно, с факторами риска,  традиционно считающимися важными для  развития сердечно-сосудистой патологии (см. табл. №2), среди них: гипертензия, сахарный диабет, гиперлипидемия, ожирение, курение.  Так, по данным популяционных исследований  (NHANES, 2006) почечная недостаточность наблюдается более чем у 16,8% населения старше 20 лет! В то же время, во многих странах увеличилась и продолжает  увеличиваться продолжительность  жизни,  что приводит к старению населения и, таким образом, и к увеличению  доли пациентов старшего и пожилого возраста, имеющих высокий риск развития не только-сердечно-сосудистой патологии, но и почечной недостаточности.  Данные эпидемиологических исследований,  факторов риска, новых данных о патогенезе почечной недостаточности и  появление новых методов лечения привели к  формированию  новых терминов и новых подходов — «ренопротекция» и «хроническая болезнь почек» (ХБП).

Под ХБП понимают наличие  снижение  функции почек или повреждения почек в течение трех месяцев и более, независимо от диагноза. ХБП, таким образом не заменяет диагноз, но заменяет термин ХПН (в России на данный момент используются оба термина) и прежде всего определяет:

—  своевременное выявление больного с признаками снижения почечной функции

— обнаружение факторов риска и их коррекцию

— определение признаков прогрессирования патологического процесса и их устранение (ренопротекция)

— определение прогноза заболевания

— своевременную подготовку к заместительной терапии

Таблица №1.

Классификация ХБП

Своевременное выявление ХБП не требует большого объема исследований:

— биохимический анализ крови  — креатинина, липидов

— измерение веса, роста, индекса массы тела

— расчет клубочковой фильтрации

—  общий анализ мочи

—  исследование суточной протеинурии, микроальбуминурии (в случае отсутствия белка в разовой порции).  В случае подтверждения ХБП — дополнительные исследования, в основном биохимические анализы для выявления факторов риска.

Под ренопротекцией понимают комплекс мероприятий, направленный на сохранение почечной функции, замедление прогрессирования почечной недостаточности, продления «додиализной» жизни пациентов, сохранения качества жизни за счет сохранения функций всех органов мишеней. Осуществляется за счет воздействия на факторы риска, среди которых различают так называемые модифицируемые и немодифицируемые, причем последних явное меньшинство.

Таблица №2.

Факторы риска

Хочется обратить внимание на  курение как независимый фактор риска развития почечной недостаточности, особенно у мужчин старше 40 лет. Табакокурение оказывает сосудосуживающий, тромбофилический и прямой токсический эффект на эндотелий. Доказана роль курения в прогрессировании диабетической нефропатии, поликистоза, IgA нефропатии.

Статегия ренопротекции подразумевает как раз сочетанное воздействие на устранимые (модифицируемые факторы риска) и основывается на результатах исследований, отвечающих требованиям доказательной медицины. Напомним, что уровню доказательности А (высшему) соответствуют проспективные, слепые, рандомизированные, контролируемые испытания.

Уровень доказательности «А» в ренопротекции:

Таким образом, наиважнейшим компонентом ренопротекции является гипотензивная терапия, что связано с концепцией почечной ауторегуляции. Благодаря механизму ауторегуляции поддерживается постоянство гломерулокапиллярного давления   (5 мм рт. ст.) несмотря на различные изменения перфузионного давления. Повышение системного давления  индуцирует миогенный рефлекс, что приводит к сокращению гладкомышечных клеток  афферентных артериол и, следовательно к снижению внутриклубочкового давления. Адекватный контроль  гломерулокапиллярного давления  — один из основных факторов, уменьшающий  риск прогрессирования при почечсном повреждении, однако этот контроль может осуществляться даже при нормальном почечном кровотоке. У больных с нарушенной ауторегуляцией афферентной артериолы  повреждение развивается и при нормальном уровне артериального давления (120-140 мм.рт.ст.).  Единственно возможным фармакологическим  вмешательством на данном этапе является  вазодилятация эфферентной артериолы, что осуществляется за счет блокады рецепторов ренина и  ангиотензина II, вторым  наиважнейшим моментом является нормализация системного давления.

Перед назначением гипотензивных препаратов  перед практическим врачом встают следующие вопросы:

—  Темпы снижения АД

—  До какого уровня снижать АД?

—  Критерии эффективности проводимой терапии

—  Какая группа препаратов является предпочтительной?

—  Выбор препарата внутри группы

—  Выбор лекарственной формы

—  Выбор препарата с конкретным названием (оригинальный препарат — дженерик)

—  Мониторирование возможных побочных эффектов

Необходимо учесть тот факт, что при хронических заболеваниях почек часто используется  базисная терапия, которая  сама может повлиять на уровень АД и взаимодействовать как синергически, так и антагонистически с антигипертензивными препаратами (стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты, курантил, циклоспорин).

Препараты, которые используются для лечения нефрогенной АГ должны обладать влиянием на патогенетические механизмы развития АГ, не ухудшать кровоснабжения почек, не угнетать почечные функции, корригировать внутриклубочковую гипертензию, не вызывать метаболических нарушений и обладать минимальными побочными эффектами.

Снижение АД должно быть постепенным, одномоментное максимальное снижение повышенного АД не должно превышать 25% от исходного уровня. У больных с патологией почек и синдромом АГ гипотензивная терапия должна быть направлена на полную нормализацию АД, даже несмотря на временное снижение депурационной функции почек.

Максимальным нефропротективным эффектом обладают препараты группы ИАПФ. Наиболее спорным остается вопрос о допустимости применения ИАПФ на стадии ХПН, поскольку эти препараты способны повышать уровень сывороточного креатинина и усиливать гиперкалиемию. При ХПН, развившейся вследствие ишемического повреждения почек (особенно при двустороннем стенозе почечных артерий), в сочетании с тяжелой сердечной недостаточностью и АГ, длительно существующей на фоне выраженного нефросклероза, назначение ИАПФ противопоказано в связи с риском значительного ухудшения фильтрационной функции почек. Ранними маркерами неблагоприятного действия ИАПФ являются быстрое необратимое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и рост креатинина крови (более чем на 20 % от исходных значений) в ответ на назначение этих препаратов. Подобная ситуация может иметь место в течение первых 2 месяцев от начала приема ИАПФ и должна максимально рано диагностироваться в связи с риском необратимого снижения почечных функций. Поэтому повышение уровня креатинина крови более чем на 20 % от исходного в течение первой недели после назначения ИАПФ с соответствующим, выраженным снижением СКФ считается абсолютным показанием для отмены этих препаратов.

Правила назначения ИАПФ при поражении почек:

— Терапию следует начинать с небольшой дозы препарата, постепенно наращивая ее до максимально эффективной

— При лечении ИАПФ необходимо обязательно соблюдать низкосолевую диету (не более 5 г поваренной соли в сутки)

— Терапия ИАПФ должна проводиться под контролем уровней АД, креатинина и калия сыворотки крови (особенно при наличии ХПН)

— Необходимо соблюдать осторожность при применении ИАПФ у пожилых больных с распространенным атеросклерозом (учитывая опасность двустороннего стеноза почечных артерий)

Необходимо помнить, что для большинства ингибиторов АПФ существует строгая линейная корреляция между клиренсом креатинина и скоростью элиминации. В первую очередь это относится к препаратам с преимущественно почечным путем элиминации. Так, у пациентов с хронической почечной недостаточностью замедляется экскреция и повышается сывороточная концентрация каптоприла, лизиноприла, эналаприла и квинаприла, что требует применения указанных препаратов в половинных дозах, если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин. Хотя фармакокинетика периндоприла при ХПН и не нарушена, отмечается увеличение интенсивности и длительности ингибирования сывороточной АПФ, в связи с чем рекомендуется уменьшить дозу препарата у больных с выраженным нарушением функции почек. Считается, что при ХПН более безопасны препараты со значительной печеночной элиминацией. В частности, установлено, что при нарушении функции почек не замедляется выведение фозиноприла. Вместе с тем у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется уменьшение дозы трандолаприла и моэксиприла. Таким образом, при ХПН любые ингибиторы АПФ необходимо применять в дозах на 25-50% меньших, чем у лиц с сохраненной функцией почек.

Гемодиализ и ИАПФ (см. табл.3). Каптоприл, периндоприл и эналаприл элиминируются из организма при гемодиализе и перитонеальном диализе. Соответственно, может потребоваться дополнительный прием этих препаратов после экстракорпоральной детоксикации. Другие ингибиторы АПФ (в частности, квинаприл и цилазаприл) при гемодиализе из организма не элиминируются.

Ослабить нежелательную активацию ренин-ангиотензиновой системы, в том числе на тканевом уровне, можно путем блокирования специфических рецепторов (AT1), опосредующих действие ангиотензина II — препараты АРА.

У больных с ХПН при приеме АРА, имеющих преимущественно печеночный путь элиминации, отсутствует корреляция между клиренсом креатинина и концентрацией препаратов в плазме крови, поэтому практически не требуется уменьшения дозы, кроме того, редко возникают побочные явления (кашель, ангионевротический отек и т.д.), свойственные ингибиторам АПФ.

Валсартан и тельмисартан могут применяться при почечной недостаточности. При среднетяжелой и тяжелой ХПН повышается концентрация эпросартана в плазме крови, однако с учетом преимущественно печеночного пути выведения применение этого препарата при ХПН также считается безопасным. Большую осторожность следует соблюдать при использовании АРА, имеющих двойной путь экскреции. Так, при незначительном и умеренном снижении функции почек фармакокинетика кандесартана не изменяется, однако при тяжелой почечной недостаточности наблюдается существенное повышение концентрации препарата в плазме крови и удлинение периода его полувыведения, что может потребовать уменьшения его дозы. Что же касается лозартана и ирбесартана, то применение этих препаратов в стандартных дозировках является безопасным лишь при незначительной и умеренной почечной недостаточности, в то время как у пациентов с тяжелой ХПН указанные препараты следует применять лишь в низких суточных дозах.

Гемодиализ и АРА (см. табл.1). Лозартан и его активный метаболит Е-3174, а также ирбесартан, и кандесартан не элиминируются из плазмы крови при гемодиализе. В отличие от указанных препаратов эпросартан обнаруживается в диализате, однако доля элиминируемого таким образом препарата незначительна и нет необходимости в его дополнительном приеме.

Таблица 1

Влияние гемодиализа на выведение лекарственных препаратов

Антагонисты кальция (АК) — одна из важных групп антигипертензивных препаратов, применяемых при ХПН. Препараты благоприятно влияют на почечный кровоток, не вызывают задержки натрия, не активируют РААС, не влияют на липидный обмен. Общим свойством АК является липофильность, которой объясняется их хорошая всасываемость в желудочно-кишечном тракте (90-100%) и единственный путь элиминации из организма — метаболизм в печени, что обеспечивает их безопасность при ХПН. Фармакокинетика и гипотензивное действие верапамила у больных с различной степенью нарушения функции почек и здоровых лиц практически одинаковы и не меняются во время гемодиализа. При диабетической нефропатии антипротеинурическое действие оказывают верапамил и дилтиазем, но не нифедипин. Эффективность АК возрастает при одновременном приеме с ИАПФ и β-блокаторами.

У 90 % больных с ХПН гипертония связана с гипергидратацией, обусловленной задержкой выделения натрия и жидкости. Выведение избытка натрия и жидкости из организма достигается назначением диуретиков, наиболее эффективными из которых являются петлевые диуретики — фуросемид и этакриновая кислота.

При выраженной ХПН в условиях увеличения фильтрационной нагрузки на функционирующие нефроны за счет конкурентного транспорта органических кислот нарушается поступление диуретиков в люминальное пространство канальцев, где они, связываясь с соответствующими переносчиками, ингибируют реабсорбцию натрия. Повышая люминальную концентрацию препаратов, например петлевых диуретиков увеличением дозы или постоянным внутривенным введением последних, можно в определенной степени усилить диуретический эффект фуросемида, буфенокса, торасемида и других препаратов этого класса. При ХПН доза фуросемида увеличивается до 300 мг/сут, этакриновой кислоты — до 150 мг/сут. Препараты несколько увеличивают СКФ и значительно повышают экскрецию калия.

В связи с тем, что одновременно с задержкой натрия при ХПН нередко развивается гиперкалиемия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон (верошпирон), триамтерен, амилорид и другие препараты) применяются редко и с большой осторожностью.

Тиазидные диуретики (гипотиазид, циклометазид, оксодолин и др.) при ХПН противопоказаны. Местом действия тиазидов являются кортикальные дистальные канальцы, при нормальной функции почек оказывающие умеренный натрий- и диуретический эффект (в месте их действия в нефроне реабсорбируется всего 5 % профильтрованного натрия), при КФ менее 20 мл/мин эти препараты становятся мало или полностью не эффективными.

При тяжелой рефрактерной к лечению артериальной гипертензии у больных ХПН повышаются активность ренина. Блокаторы ß-адренорецепторов способны снижать секрецию ренина. Почти все β-блокаторы довольно быстро снижают почечный кровоток, но функция почек даже при длительном приеме страдает редко. Тем не менее возможно стойкое небольшое снижение почеченого кровотока и CКФ,  особенно при лечении неселективными  β-блокаторами. Гидрофильные β-блокаторы (атенолол, соталол и др.) как правило, экскретируются почками с мочой в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. При дозировании этих препаратов следует принимать во внимание функцию почек. У больных с низкой СКФ (менее 30-50 мл/мин) суточную дозу гидрофильных препаратов необходимо уменьшить.

Лекарственные взаимодействия

• При одновременном назначении глюкокортикоидов и диуретиков интенсифицируется потеря электролитов, особенно калия, повышается риск развития гипокалиемии
• Добавление к схеме лечения нестероидных противовоспалительных препаратов снижает эффективность проводимой антигипертензивной терапии
• При сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов с ИАПФ снижается гипотензивный эффект последних, а также повышается риск развития почечной недостаточности и гиперкалиемии
• При сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов с диуретиками снижаются диуретический, натрийуретический и гипотензивный эффект диуретиков

В заключение можно констатировать, что для пациентов с болезнями почек очень важен надежный контроль АД и на современном этапе имеются большие возможности для лечения нефрогенной АГ на всех ее стадиях: при сохранной функции почек, на стадии хронической и терминальной почечной недостаточности. Выбор антигипертензивных препаратов должен основываться на четком представлении о механизмах развития АГ и уточнении ведущего механизма в каждом конкретном случае.

Максудова А.Н. — доцент кафедры госпитальной терапии, к.м.н.

Якупова С.П. — доцент кафедры госпитальной терапии, к.м.н.