Хроническая обструктивная болезнь легких терапевтический архив

    Введение

    В современной концепции хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), разработанной экспертами ВОЗ, подчеркивается, что тяжесть течения и прогноз ХОБЛ часто определяются внелегочными проявлениями сопутствующих заболеваний. Эта позиция нашла достойное отражение в новой программе по Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ (GOLD), начиная с 2011 г. [1].
    Большинство пациентов с ХОБЛ имеют несколько сопутствующих заболеваний. Пятилетнее наблюдение за больными ХОБЛ показало, что риск смертельного исхода повышается не только пропорционально тяжести бронхиальной обструкции, но и с увеличением числа сопутствующих заболеваний (от 1 до 3) [2]. Наибольшего внимания заслуживает сердечно-сосудистая патология как наиболее часто встречающаяся у больных ХОБЛ [3] и занимающая в структуре общей смертности населения 1-е место [4]. Частое сочетание ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) обусловлено рядом общих факторов развития этих патологий. К ним относятся: табакокурение, пожилой возраст, мужской пол, гиподинамия, избыточная масса тела, обструктивное апноэ/гипопноэ сна, вторичный гиперальдостеронизм, генетический фактор, а также гипертензивный эффект ряда медикаментозных средств (глюкокортикостероидов (ГКС), бета-2 агонистов и др.), применяемых для лечения больных ХОБЛ.
    Наиболее часто у больных ХОБЛ встречаются артериальная гипертензия (АГ), нередко приводящая к развитию инсультов, ишемическая болезнь сердца (ИБС), включающая инфаркт миокарда и стенокардию, аритмии, сердечную недостаточность (СН) [5]. S. M. Curkendall et al. показали, что помимо более высокой частоты распространенности сердечно-сосудистой патологии у больных ХОБЛ по сравнению с группой контроля (пациенты без ХОБЛ) больные с ССЗ более чем в 2 раза чаще подлежат госпитализации. Коэффициент риска сердечно-сосудистой смертности у больных с сочетанной бронхолегочной и сердечно-сосудистой патологией составил 2,07 (ДИ: 1,82–2,36), общей смертности — 2,82 (ДИ: 2,61–3,05) [5].

   Ведущий фактор развития сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ

   На ежегодном конгрессе ERS в 2009 г. исследователи из Великобритании J. Feary и N. Barnes представили результаты компьютерной базы The Health Improvement Network, объединяющей более 5 млн историй болезни:
   пациенты с ХОБЛ в 5 раз чаще имеют диагноз ССЗ;
   в группе 35–45 лет у пациентов с ХОБЛ в 7,6 раза выше шансы развития    сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;
    у молодых пациентов с ХОБЛ риск развития инфаркта миокарда возрастает в 12 раз [6].
    Ведущим фактором, способствующим развитию сердечно-сосудистой патологии, является дисфункция эндотелия, приводящая к повышению сосудистого тонуса, патологической вазоконстрикции на внешние стимулы, увеличению агрегации тромбоцитов, пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, экспрессии адгезивных молекул, адгезии моноцитов и т. п. Производным этого являются ускоренное развитие атеросклероза, прогрессирование АГ и склонность к тромбообразованию. В многочисленных проспективных исследованиях [7–9] показана взаимосвязь между дисфункцией эндотелия и развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС, АГ, периферическим атеросклерозом. Именно поэтому в настоящее время сформулирована концепция об эндотелии как органе-мишени при проведении профилактики и лечения ССЗ.

    Особенности течения сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ

Ретроспективный анализ 5 клинических исследований, проведенных на территории РФ в 2005–2010 гг. и включающий 3409 пациентов, показал, что пациенты с АГ и ХОБЛ характеризуются более высокой частотой сердечных сокращений (ЧСС), более частым поражением органов-мишеней, в т. ч. развитием поражения почек, и более высоким риском сердечно-сосудистых осложнений при сопоставлении с больными АГ без ХОБЛ при той же величине артериального давления (АД); АГ у пациентов с ХОБЛ характеризуется более ранней манифестацией и более существенным повышением АД [10].
    При изучении особенностей течения АГ у пациентов с ХОБЛ, находившихся на лечении в ФТК им. В.Н. Виноградова, были выявлены следующие ее особенности: нарушение суточного профиля АД с его недостаточным снижением (нон-диппер) и повышением в ночные часы (найт-пикер): суточный индекс систолического АД (САД) 
составлял 6,2±8%, суточный индекс диастолического АД (ДАД) — 6,6±7,9%. Также были отмечены более значительное повышение ДАД ночью (среднее значение ночью — 80,1±8,8 мм рт. ст.) и повышение нагрузки давления ночью: индекс времени подъема АД ночью по САД — 44,3±35,7%, а по ДАД — 45,17±27,4%; повышенная вариабельность АД ночью (средняя вариабельность САД — 13,3±4,8 мм рт. ст., а ДАД — 12,4±3,9 мм рт. ст.). У пациентов с ХОБЛ существенные изменения в течении АГ относились преимущественно к ночному периоду: нарушение суточного ритма АД с недостаточным его снижением и повышением АД в ночные часы; более значительное повышение ДАД и увеличение индекса времени подъема АД в ночное время суток. У всех пациентов выявлено повышение вариабельности АД [11]. Отсюда следует, что таким больным необходимо усиливать гипотензивную терапию в вечерние и ночные часы. Понимание роли вышеуказанных механизмов развития АГ у больных ХОБЛ важно при построении программ их лечения.

   Медикаментозная терапия сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ

   Проблема медикаментозной терапии АГ у больных ХОБЛ весьма актуальна, т. к. ряд препаратов, составляющих основу терапии АГ, при наличии бронхиальной обструкции применяются ограниченно. Активное лекарственное воздействие на одно заболевание во многих случаях связано с угрозой развития ятрогенного воздействия сочетанной патологии. Некоторые препараты, снижающие АД, могут вызвать нежелательные эффекты у больных ХОБЛ: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), бета-адреноблокаторы (БАБ), применяемые по поводу ИБС, могут ухудшать течение ХОБЛ (риск развития кашля, одышки, появление и усиление бронхообструкции), а базисные препараты, назначаемые по поводу ХОБЛ (ГКС, бронходилататоры), через стимуляцию адренорецепторов могут отрицательно влиять на течение сердечно-сосудистой патологии (риск развития аритмий, повышение АД и гиподиагностика имеющейся у больного АГ).
    Согласно национальным рекомендациям, в настоящее время для лечения АГ рекомендовано использовать 5 основных классов антигипертензивных препаратов: иАПФ и блокаторы рецепторов АПФ, блокаторы кальциевых каналов, БАБ, диуретики. В качестве дополнительных средств для лечения АГ могут использоваться альфа-блокаторы, агонисты имидазолиновых рецепторов и прямые ингибиторы ренина [12].
    Программа GOLD обращает внимание на то, что «лечение АГ у пациентов с ХОБЛ должно проводиться в соответствии со стандартными рекомендациями, поскольку нет данных о том, что АГ следует лечить иначе при наличии ХОБЛ». [1] Как свидетельствует клинический опыт, монотерапия АГ у больных с ХОБЛ недостаточно эффективна. Для лечения таких больных требуется комбинирование нескольких препаратов. При лечении АГ, как правило, используется комбинация из 2–3 и более антигипертензивных препаратов.

    Применение индапамида пролонгированного действия при сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ

    Мы в своей практике обязательно используем в качестве одного из сочетанных препаратов при лечении ХОБЛ индапамид пролонгированного действия. Высокая антигипертензивная эффективность и дополнительные плейотропные свойства индапамида пролонгированного действия при отсутствии у него негативного влияния на клинические проявления ХОБЛ, бронхиальную проходимость и уровень калия в сыворотке крови свидетельствуют о целесообразности его включения в комплексную терапию больных ХОБЛ с АГ. Проведенное З. Н. Нерсесян исследование показало, что применение индапамида пролонгированного действия не только приводит к безопасной коррекции АД, но и оказывает положительное влияние на активность воспаления (C-реактивный белок (СРБ), молекула межклеточной адгезии (sICam-1)) и снижение маркеров эндотелиальной дисфункции (эндотелин-1, sp-селектин) [13]. Такое влияние особенно важно потому, что по мере повышения САД и ухудшения бронхиальной проходимости (снижение показателя объема форсированного выдоха за 1-ю с маневра (ОФВ1)) возрастает степень нарушения маркеров воспалительного статуса и эндотелиальной дисфункции [14].

    Применение селективных бета-1-блокаторов при сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ

    К настоящему времени уже накопился определенный опыт, в т. ч. и наш личный [15, 16], использования высокоселективных БАБ при бронхообструктивных заболеваниях у больных АГ и ИБС, который свидетельствует об их безопасности в отношении влияния на дыхательную функцию у данной категории пациентов. Селективные бета-1-блокаторы не влияют значимо на краткосрочную функцию легких и на ослабление бета-2-индуцированной бронходилятации.
    Так, нами показано, что применение небиволола и метопролола у пациентов с ХОБЛ в сочетании с АГ и/или ИБС при наличии показаний для их назначения со стороны сердечно-сосудистой системы безопасно и вполне оправданно. У пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ применение вышеуказанных препаратов возможно при условии динамического наблюдения за клиническим состоянием и показателями функции внешнего дыхания (ФВД), а также контроля со стороны врача за соблюдением пациентом адекватного лечения ХОБЛ, профилактики и своевременного лечения обострений [17, 18]. На фоне приема небиволола и метопролола по результатам спирографии и бодиплетизмографии не происходило ухудшения бронхиальной проходимости, связанной с применением этих препаратов. Нами показано, что небиволол и метопролол обладают хорошей антигипертензивной эффективностью в качестве монотерапии и в составе комплексной антигипертензивной терапии, достоверно снижая САД и ДАД [15, 19].
    Исследование The Cooperative Cardiovascular Project (США, 1994) продемонстрировало, что риск смерти у больных ХОБЛ, перенесших инфаркт миокарда, в течение 2-х лет без терапии БАБ составляет 27,8%, а при их применении — 16,8%. Таким образом, применение БАБ суммарно снижает риск смерти на 40%.
    В 2002 г. были опубликованы результаты метаанализа 19 плацебо-контролируемых исследований, в которых использовали большую группу БАБ, включающих метопролол, бисопролол и др. Было установлено, что применение этих препаратов не отличается от плацебо по влиянию на вентиляционные показатели при назначении бета-2 агонистов. Американское общество сердечной недостаточности рекомендует прием БАБ всем пациентам с ХОБЛ и СН. Селективные БАБ могут безопасно применяться у данной категории больных [20]. Что касается развития СН, то особые трудности представляет ее ранняя диагностика. Характерные для СН клинические признаки (одышка при нагрузке, снижение толерантности к физической нагрузке, ночной кашель, периферические отеки, расширение яремных вен, аускультативная картина в легких и др.) часто маскируются у больных, имеющих ХОБЛ, и могут даже приписываться другим сопутствующим заболеваниям, присущим пожилым людям. Все это необходимо знать практическим врачам, чтобы вовремя начать лечение СН [21].
    У больных ХОБЛ в сочетании с ССЗ весьма актуальной представляется проблема синусовой тахикардии, развитие которой связано с несколькими факторами, в т. ч. с активным применением бета-2-агонистов, являющихся неотъемлемой составной частью базисной терапии больных ХОБЛ. Наиболее часто синусовая тахикардия встречается у лиц пожилого возраста, у которых ИБС, АГ и ХСН сочетаются с бронхиальной обструкцией, в т. ч. и с ХОБЛ. Именно у этой категории больных имеется большое количество причин для развития синусовой тахикардии — независимого предиктора сокращения продолжительности жизни.
    На сегодняшний день накоплено достаточное количество убедительных данных о высокой эффективности и безопасности использования в таких ситуациях селективных БАБ. Тем не менее в ряде клинических ситуаций их применение не всегда оказывается успешным, и цель терапии — нормализация ЧСС не достигается. В такой ситуации открывается возможность использовать ингибиторы If-рецепторов — например, ивабрадин, который позволяет изолированно контролировать автоматическую активность синусового узла и таким образом приводить к нормализации ЧСС. Наш положительный опыт сочетанного применения ивабрадина и небиволола при недостаточной эффективности последнего в дозе 5 мг/сут для урежения ЧСС позволяет рекомендовать сочетание БАБ с ивабрадином для достижения поставленной цели [22].

    Применение бронходилататоров при сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ

    С учетом того, что программа GOLD постулирует положение, по которому лечение ХОБЛ у больных, имеющих сочетанную сердечно-сосудистую патологию, должно проводиться так же, как у больных, не имеющих сердечно-сосудистой патологии, в качестве базисной терапии должны использоваться длительно действующие бронходилататоры [1]. Но среди комбинированных бронходилататоров нужно выбрать тот, который может у этой категории больных не ухудшать, а положительно влиять на состояние сердечно-сосудистой системы. Известно, что гиперинфляция и эмфизема у больных ХОБЛ ведут к падению сердечной фракции выброса, но клинически симптомы со стороны сердца могут еще не проявляться [23]. Важно, что в ходе исследования CLAIM было изучено влияние Индакатерола / Гликопиррония бромида на конечно-диастолические объемы правого и левого желудочков и объем сердечного выброса, измеренные с помощью МРТ, у пациентов с ХОБЛ на 14-й день терапии [24, 25]. Это были мужчины и женщины ≥ 40 лет с установленным диагнозом ХОБЛ, статусом курения ≥ 10 пачки/лет, степенью бронхиальной обструкции GOLD II, III, IV и остаточным объемом ≥135%. Из 62 рандомизированных пациентов 57 закончили обе фазы активной терапии. На 14-й день в группе Индакатерола / Гликопиррония бромида достоверно подтверждено улучшение показателей сердечной и легочной функции. Отмечались увеличение конечного диастолического объема левого желудочка на 10,27 мл (95% Cl (Cl — уровень (level в%) доверительного интервала (CI)): 6,21–14,333, p<0,0001), конечного диастолического объема правого желудочка — на 9,36 мл (95% Cl: 4,65–14,07 мл, p=0,0002), объема сердечного выброса — на 337 мл/мин (95% Cl: 0,118–0,555 м, p=0,0032). Легочные показатели существенно изменились: увеличилось пиковое значение ОФВ1 на 420 мл (95% Cl: 360–490 мл, p<0,0001), уменьшился остаточный объем после ингаляции на 750 мл (95% Cl: 930–580 мл, p<0,0001). Таким образом, снижение гиперинфляции легких при использовании двойного бронходилататора Индакатерола / Гликопиррония бромида приводило к значимому улучшению сердечной функции с клинически значимым увеличением конечных диастолических объемов желудочков и сердечного выброса у пациентов с ХОБЛ и гиперинфляцией.

    Заключение

    Таким образом, лечение сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ХОБЛ должно проводиться по общепринятым стандартам, но необходимо подбирать такие лекарственные препараты (для лечения как ХОБЛ, так и ССЗ), чтобы они не ухудшали течение каждого из них, а, при возможности, улучшали, обладая наибольшей безопасностью.