История болезни туберкулез и сахарный диабет

    В настоящее время туберкулез остается глобальной проблемой современной медицины. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в мире остается напряженной. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2015 г. 10,4 млн человек заболели туберкулезом и 1,4 млн умерли от этой болезни [1]. Наиболее сложная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу складывается в развивающихся странах, на которые приходится 99% смертельных исходов и 95% новых случаев туберкулеза [1]. Напряженность эпидемической ситуации по туберкулезу усугубляется неуклонным ростом числа больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). В 2015 г. в мире насчитывалось 580 тыс. больных туберкулезом с МЛУ Mycobacterium tuberculosis (МБТ). При этом среди впервые выявленных больные с МЛУ МБТ выявлялись в 3,3%, а среди ранее леченных пациентов – в 20% случаев. Более половины больных с МЛУ по туберкулезу находятся в Индии, Китае и Российской Федерации (РФ). 
    У 9,7% больных с МЛУ по туберкулезу были идентифицированы МБТ с МЛУ к противотуберкулезным препаратам [1].
    Последние годы в РФ отмечается улучшение ситуации по туберкулезу: заболеваемость в 2015 г. по сравнению с 2008 г. снизилась в 1,47 раза (с 85,1 до 57,7 на 100 тыс. населения). Показатель смертности уменьшился в 2 раза (с 18,4 в 2008 г. до 9,2 в 2015 г.) [2]. Несмотря на это, ситуация по туберкулезу в РФ в целом продолжает оставаться напряженной. Обусловлено это, с одной стороны, ростом распространенности МЛУ по туберкулезу, а с другой ‒ увеличением числа пациентов с туберкулезом и сопутствующими заболеваниями (ВИЧ-инфекция и сахарный диабет). Если в 2009‒2013 гг. имела место стабилизация показателя заболеваемости туберкулезом на уровне 4,0‒4,1, то в 2014 г. этот показатель составил 4,6, а в 2015 г. – 5,2 на 100 тыс. населения. Кроме того, отмечается рост доли больных, выделяющих МБТ с МЛУ, среди бактериовыделителей ‒ от 13,0 в 2009 г. до 23,0 в 2015 г. (в 1,77 раза) [2]. 
    Сложность эпидемической ситуации по туберкулезу обусловлена также значительным ростом числа больных с сопутствующим сахарным диабетом (СД). По темпам распространения СД опережает все неинфекционные заболевания. По данным Международной диабетической федерации (МДФ), в 2015 г. в мире насчитывалось около 415 млн больных СД (215,2 млн мужчин, 199,5 млн женщин) [3]. В настоящее время каждый 11-й человек на земле болен СД. По прогнозам МДФ, в 2040 г. болеть СД будет каждый 10–й и число больных достигнет 642 млн человек (328,4 млн мужчин, 313,3 млн женщин) [3]. Высокая заболеваемость туберкулезом отмечается в странах с низким и средним уровнем дохода, где регистрируется 80% случаев СД. 
    Последние годы в РФ отмечается неуклонный рост заболеваемости СД. По числу больных СД РФ занимает 5-е место в мире [4]. Если в 2000 г., по данным Госрегистра, в РФ было зарегистрировано 2,043 млн пациентов с СД, то в 2015 г. эта цифра составила более 4,3 млн (рост в 2,1 раза). В 2015 г. в РФ число больных СД составило 4 300 563 (СД 1-го типа ‒ 227 530, СД 2-го типа ‒ 3 988 718, другие типы ‒ 54 435) [5].
    Значимость проблемы СД для фтизиатров обусловлена тем, что наряду с другими факторами СД является фактором риска развития туберкулеза [6‒12]. По данным литературы, у больных СД туберкулез выявляется в 3‒14 раз чаще, чем у остального населения [6, 13‒15]. 
    В основе повышенной чувствительности больных СД к туберкулезу лежат нарушения процессов, связанных с врожденным и адаптивным иммунным ответом на присутствие в организме МБТ [16‒19]. 
    В литературе имеется определенный объем информации, посвященный изучению нарушений функции иммунных клеток (моноцитов/макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов) при гипергликемии. Моноциты/макрофаги играют ключевую роль в защите от туберкулезной инфекции. Имеются данные о том, что при СД нарушаются процессы распознавания, захвата и поглощения МБТ моноцитами/макрофагами. Так, D. Gomez et al. [20] установили, что у больных СД по сравнению со здоровыми скорость захвата и поглощения МБТ моноцитами/макрофагами значительно ниже. Эти нарушения особенно выражены у пациентов с плохим гликемическим контролем.
    Ряд авторов наблюдали снижение бактерицидной функции альвеолярных макрофагов при туберкулезе, сочетанном с СД. Так, I. Sugawara et al. [21] установили, что при гипергликемии альвеолярные макрофаги крыс производят меньше оксида азота (NO) после инкубации MБТ по сравнению с альвеолярными макрофагами крыс без гликемии. C.H. Wang et al. [22] показали, что альвеолярные макрофаги, взятые от пациентов с туберкулезом, сочетанным с СД, в ответ на форбол-12-миристат-13-ацетат производят меньше активированных форм кислорода (в частности, H2O2), чем клетки пациентов без гликемии.
    По данным Т.Ф. Смуровой и С.И. Ковалевой [14], липемия и кетоз, которые наблюдаются у больных СД, нарушают фагоцитарную функцию макрофагов. При повышении концентрации триглицеридов в крови часть их задерживается в мезенхимальных элементах легкого и захватывается альвеолярными макрофагами. При недостаточности липолитической активности в альвеолярных макрофагах накапливается большое количество липидов, что приводит к нарушению фагоцитарной активности клеток.
    Моноциты/макрофаги играют ключевую роль в регуляции адаптивного иммунного ответа. Имеется ряд экспериментальных и клинических работ, где повышенную восприимчивость к туберкулезу при СД связывают с задержкой иммунной реакции на присутствие инфицированных микобактериями альвеолярных макрофагов. Так, Т. Vallerskog et al. [23] в эксперименте установили, что у мышей без гипергликемии через 2 нед. после аэрозольного заражения в тканях легких, вокруг инфицирванных МБТ альвеолярных макрофагов скапливались миелоидные клетки. У мышей с гипергликемией в аналогичных условиях вокруг инфицированных МБТ альвеолярных макрофагов наблюдалось лишь небольшое количество миелоидных клеток. По мнению авторов, причиной медленной миграции лейкоцитов при СД являются нарушение (задержка) экспрессии сигналов от МБТ-инфицированных макрофагов и поздняя миграция IFN-γ-продуцирующих Т-клеток [23].
    G.W. Martens et al. [24] в эксперименте на мышах изучали влияние гипергликемии на восприимчивость туберкулеза. Мышей линии C57BL/6 для создания гипергликемии обрабатывали стрептозотоцином и затем заражали МБТ штамма Erdman. Контрольную группу составили мыши без гликемии. Было установлено, что через 8 и 16 нед. после заражения у мышей с гипергликемией наблюдается более высокая бактериальная нагрузка с большим объемом воспалительных процессов в легких по сравнению с мышами без гипергликемии. При этом абсолютные количества CD4+ и CD8+ Т-клеток, макрофагов и нейтрофилов, а также уровни IFN-γ, интерлейкина (IL)1 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в легочной ткани через 16 нед. после заражения были выше у мышей с гипергликемией. По экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота различий между группами не выявлено [24]. Как видно из приведенных данных, несмотря на избыток всех основных типов иммунокомпетентных клеток и цитокинов, которые обычно ассоциируются с успешной защитой от туберкулеза, специфический процесс протекал тяжелее. Поэтому авторы в другом эксперименте проводили отслеживание иммунного ответа начиная с 7-го дня после заражения и установили, что наиболее низкие уровни IFN-γ в легких у мышей с гипергликемией наблюдаются в первые 2 нед. после заражения МБТ, и именно в этот период обнаруживается значительное повышение бактериальной нагрузки в легких [24]. Эта разница в ранней продукции IFN–γ между животными с гипергликемией и без нее нивелировалась к 4-й неделе после заражения. В более поздние сроки после заражения в легких у мышей с гипергликемией число иммунокомпетентных клеток было больше и выявлялись более высокие уровни цитокинов [24].
    S. Yamashiro et al. [25] установили, что число колониеобразующих единиц МБТ в легочной ткани мышей с гипергликемией (обработанных стрептозотоцином) через 14 дней после внутривенного заражения МБТ штамма H37Rv значительно выросло. При этом уровень IFN-γ в гомогенате легочной ткани у животных с гипергликемией был значительно меньше. Через 35 дней после заражения число колониеобразующих единиц МБТ было в 3 раза больше по сравнению с предыдущим сроком. К этому сроку наблюдался рост уровня IFN-γ. В группе животных с гипергликемией, которых начиная со 2-го дня после заражения лечили инсулином, бактериальная нагрузка через 35 дней была значительно ниже по сравнению с таковой у животных, не получивших инсулина [25].
    В литературе описан ряд клинических исследований, посвященных изучению нарушений врожденного и приобретенного иммунного ответа. Так, по данным Д.А. Адамбекова [26], иммуносупрессия у больных СД проявляется повышением уровня CD8-клеток (Т-супрессоров) и соответственно более низким соотношением CD4/CD8 (Тх/Тc), повышением содержания В-лимфоцитов и снижением уровня иммуноглобулина A. R. Al-Attiyah et al. [27] установили, что у больных туберкулезом легких в адаптивном ответе происходит сдвиг в сторону Т-хелперов 2 (Th2). Для адекватного ответа при инфицировании МБТ предпочтителен сдвиг в сторону Т-хелперов 1, которые вырабатывают ИНФ-γ и IL-2, стимулируют пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов и активируют макрофаги [27]. B.I. Restrepo et al. [28] выявили, что при СД нарушается регуляция синтеза цитокинов, связанных с врожденным (IL–1β, IL-6, ФНО-α, ИЛ-8) и приобретенным (ИЛ-10, ИЛ-2, ИНФ-γ) иммунным ответом, особенно у пациентов с повышенным уровнем гликированного гемоглобина.
    По данным N.P. Kumar [29], у больных туберкулезом и СД повышаются уровни цитокинов IFN-γ, IL-2, IL-5 и IL–17A по сравнению с пациентами без диабета. Q. Zhang et al. [30] установили, что больные туберкулезом, сочетанным с СД, имели более высокий процент NK-клеток в периферической крови и бронхоальвеолярном лаваже по сравнению с пациентами с туберкулезом без СД.
    Имеются немногочисленные работы, посвященные изучению роли нейтрофилов при СД. Установлено, что гипергликемия способствует повышению адгезии [31], снижению хемотаксиса [32], дефекту фагоцитоза [17, 33], а также снижению бактерицидной активности нейтрофилов [34, 35]. По данным ряда авторов, гликозилированный коллаген препятствует миграции нейтрофилов [36, 37]. Эти данные позволяют заключить, что при гипергликемии из-за развития определенных барьеров наблюдается отсроченная воспалительная реакция.
    В настоящее время в качестве одного из факторов, способствующих повышенной восприимчивости к туберкулезу у больных СД, рассматривается эпигенетическое перепрограммирование, приводящее к посттрансляционной модификации хроматина и изменению экспрессии генов. По данным F. Miao et al. [38, 39], Т-клетки периферической крови, полученные от больных СД 1-го и 2-го типа, имеют ярко выраженный профиль диметилирования гистона H–3–лизина-9-хроматина. По материалам ряда авторов, при СД происходит опосредованное активированными формами кислорода (АФК) повреждение ДНК моноцитов периферической крови, одним из последствий которого является укорочение теломер, что способствует ускорению их старения [40, 41]. 
    В литературе накопился определенный объем информации о биохимических механизмах, участвующих в регуляции иммунных реакций и играющих важную роль в восприимчивости туберкулеза при СД. При гипергликемии нарушается физиологический механизм утилизации глюкозы и соответственно включаются альтернативные пути ее окисления, в процессе которых вырабатывается избыток АФК, первым и главным из которых является супероксиданион (О2-) [40, 42, 43]. Будучи мощными окислителями, АФК способны изменять структуру белков и нуклеиновых кислот, а также инициировать перекисное окисление мембранных липидов [44]. Под влиянием АФК увеличивается содержание полиолов и гексозаминов, повышается активность протеинкиназы С, растет уровень конечных продуктов гликирования и усиленно экспрессируются их рецепторы [18]. Полиолы, потребляя НАДФН (Никотинамидадениндинуклеотид, восстановленная форма), снижают уровень одного из важных компонентов глутатион-редокс-системы ‒ восстановленного глутатиона. В результате снижается скорость процессов нейтрализации АФК и увеличивается окислительный стресс [45]. Гексозамин способствует гиперпродукции уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина, который может вызывать изменение функции ядерных и цитоплазматических белков, включая факторы транскрипции [46]. Метилглиоксал (конечный продукт гликирования) способствует апоптозу макрофагов, инфицированных МБТ [47]. Под влиянием АФК ингибируется активность глицеральдегидфосфатдегидрогеназы, что приводит к повышению внутриклеточного уровня триозофосфата, который является предшественником диацилглицерина (активатора протеинкиназы С). В результате происходит патологическое повышение активности β- и δ-изоформ протеинкиназы С [48]. Установлено, что АФК стимулируют экспрессию не только рецепторов конечных продуктов гликирования, но и белков, участвующих во внутриклеточных процессах дифференцировки [49]. Все эти процессы в конечном итоге могут привести к нарушению иммунного ответа и повышению восприимчивости больных СД к туберкулезу. 
    Среди различных механизмов, лежащих в основе повышенной восприимчивости к туберкулезу, также рассматривается дефицит витамина D. Относительный риск развития туберкулеза при дефиците витамина D равняется 2,9 (95% ДИ: 1,3‒6,5). In vitro установлено, что фагоцитоз МБТ моноцитами и макрофагами в значительной степени зависит от концентрации этого витамина [50].

    Заключение

     Результаты приведенных многочисленных исследований позволяют заключить, что наличие СД ассоциируется с отсроченным иммунным ответом при инфицировании МБТ. Гипергликемия вызывает нарушение функции макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов. В частности, снижается хемотаксическая и фагоцитарная функция макрофагов, блокируется экспрессия сигналов от инфицированных макрофагов, снижается скорость миграции лимфоцитов и нейтрофилов, а также уровень цитокинов, связанных с врожденным и приобретенным иммунитетом. Комбинация всех этих процессов на протяжении первых 2-х недель после заражения создает условия для чрезмерного размножения МБТ и тем самым повышает риск развития туберкулеза.