Изолированной болезни проводящей системы болезнь ленегра

… или идиопатический двусторонний фиброз ножек пучка Гиса, изолированная болезнь проводящей системы сердца, идиопатическая хроническая сердечная блокада

Синдром (болезнь) Ленегра — это первичное (идиопатическое) неишемическое дегенеративное (фиброз или дегенерация) двустороннее поражение ветвей пучка Гиса без вовлечения в процесс миокарда и фиброзного остова сердца (достоверных сведений о распространенности синдрома Ленегра нет).

Поврежденные волокна ветвей пучка Гиса долгое время могут сохранять замедленную проводимость. Со временем, однако, степень блокады нарастает и развивается полная АВ-блокада. Электрофизиологической основой заболевания является нарушения в клетках проводящей системы сердца, обусловленные мутацией гена SCN5A, кодирующего альфа-субъединицу потенциалзависимых натриевых каналов (Nav1.5) и их модуляторов. Как правило, указанные патологические процессы проявляется сочетанием полной блокады правой ножки и передневерхнего разветвления левой ножки пучка Гиса.

Актуальность:

1. синдром Ленегра поражает преимущественно мужчин молодого и среднего возраста (однако существуют данные о ее возникновении у детей и пожилых людей);
2. синдром Ленегра является одной из главных причин возникновения опасных для жизни брадиаритмий и внезапной сердечной смерти;
3. синдром Ленегра практически всегда приводит к необходимости имплантации электрокардиостимулятора (ЭКС) [известные два типа синдрома Ленегра (см. далее) являются прогрессирующими патологическим процессами и наследуются по аутосомно-доминантному типу];
4. синдром Ленегра, как правило, несвоевременно диагностируется, поскольку большинство практикующих врачей рассматривают нарушения проводимости сердца в первую очередь как следствие другой кардиальной патологии, а не как самостоятельную нозологическую единицу.

Классификация синдрома Ленегра:

1. первый тип: проявляется полной блокадой правой ножки пучка Гиса, передней ветви левой ножки; клинически — при развитии полной АВ-блокады возникают предобморочные состояния и обмороки или внезапная сердечная смерть;
2. второй тип: проявляется синусовой брадикардией и блокадой задней ветви левой ножки пучка Гиса.

Клиническая картина

Клинические симптомы болезни Ленегра (в дебюте заболевания) могут быть скудными и неспецифичными. При появлении АВ-блокады высокой степени у больных наблюдаются ощущения перебоев в работе сердца, слабость, утомляемость, головокружения, предобморочные состояния и обмороки, признаки сердечной недостаточности. У них часто выслушивается так называемый пушечный тон и раздвоение тонов сердца. Прогрессирующее нарушение проводимости при синдроме Ленегра может приводить к возникновению таких угрожающих жизни состояний, как желудочковые та хи- и брадиаритмии, фибрилляция желудочков и асистолия. Эти аритмии и блокады являются главными причинами внезапной сердечной смерти таких больных.

Запомните: прием некоторых лекарственных препаратов может усугубить течение и ускорить прогрессирование болезни Ленегра; в частности, это относится к противосудорожным препаратам, антидепрессантам, нейролептикам, анксиолитикам и нормотимикам, которые способны блокировать медленные калиевые HERG-каналы, натриевые и кальциевые каналы L-типа, вызывая их функциональную недостаточность.

Диагностика. Основным методом диагностики является стандартная ЭКГ, которая выявляет проксимальную или дистальную AВ-блокаду различной степени. Единственным лабораторным методом диагностики болезни является молекулярно-генетическое исследование для выявления мутации в гене SCN5A.

Лечение. Единственно возможный метод лечения — имплантация ЭКС. Так как в патогенезе синдрома Ленегра ведущую роль играют мутации в гене, кодирующем натриевые каналы, перспективными считаются методы генной терапии, которые в настоящее время разрабатываются.

Болезнь (синдром) Ленегра (син.: идиопатический двусторонний фиброз ножек пучка Гиса, изолированная болезнь проводящей системы сердца, идиопатическая хроническая блокада сердца) — первичное (идиопатическое) неишемическое дегенеративное двустороннее поражение ветвей пучка Гиса. Как правило, оно проявляется сочетанием полной блокады правой ножки и передневерхнего разветвления левой ножки пучка Гиса. Болезнь Ленегра поражает преимущественно мужчин молодого и среднего возраста, однако существуют данные о ее возникновении у детей и пожилых людей [1, 2].

Проблема первичного изолированного поражения проводящей системы сердца — болезнь Ленегра — в настоящее время является объектом пристального внимания исследователей и врачей. Ее актуальность определяется не только тем, что она служит одной из главных причин возникновения жизнеопасных брадиаритмий и внезапной сердечной смерти, но и тем, что практически всегда приводит к необходимости имплантации электрокардиостимулятора (ЭКС).

Кроме того, это заболевание, как правило, несвоевременно диагностируется, поскольку большинство практических врачей в первую очередь рассматривают нарушения проводимости сердца как следствие другой патологии сердца, а не как самостоятельную нозологическую единицу.

Эпидемиология. Достоверных сведений о распространенности болезни Ленегра нет. В то же время существует мнение, что в экономически развитых странах на 100 000 жителей выполняется не менее 15 имплантаций ЭКС по поводу этой болезни [3].

История. В 1964 г. французский кардиолог Jean Lenegre [4] впервые обратил внимание на случаи изолированных склеротических и дегенеративных изменений в дистальной части проводящей системы сердца без признаков атеросклероза коронарных сосудов и ишемических изменений миокарда. Обобщая эти сведения, он сделал вывод о существовании первичного заболевания проводящей системы сердца, которое в финале приводит к полной атриовентрикулярной (АВ) блокаде. В середине 70-х годов XX века впервые были выявлены семейные случаи хронической дистальной и проксимальной полной АВ-блокад [5], что позволяло обсуждать возможную генетическую природу этого заболевания. J. Combrink и соавт. [6] (1962), а позже W. Steenkamp [7] (1972) описали южно-африканские семьи, среди членов которых наблюдались прогрессирующие нарушения проводимости и случаи внезапной смерти. Позднее (1977) A. Brink и M. Torrington [8] пришли к выводу, что описанные ранее патологические нарушения в проводящей системе сердца являются весьма распространенными в Южной Африке, и выделили 2 их основных типа, первый из которых проявлялся дистальными, а второй — проксимальными блокадами. И наконец, совсем недавно, в 2005 г. D. Corrado и соавт. [9] предложили включить болезнь Ленегра в новую классификацию кардиомиопатий в раздел каналопатий.

Этиология, патогенез и патоморфология. Не посредственной причиной нарушения проводимости при синдроме Ленегра является фиброз или дегенерация дистальных отделов ножек пучка Гиса без вовлечения в процесс миокарда и фиброзного остова сердца. Поврежденные волокна долгое время могут сохранять замедленную проводимость. Со временем, однако, степень блокады нарастает и развивается полная АВ-блокада [1].

Согласно данным современных исследований [10—13], в основе заболевания лежат электрофизиологические нарушения в клетках проводящей системы сердца, обусловленные мутацией гена SCN5A, кодирующего альфа-субъединицу потенциалзависимых натриевых каналов (Nav1.5) и их модуляторов. Этот ген располагается на коротком плече 3-й хромосомы в позиции 21. В 1992 г. M. Gellens и соавт. [14] впервые клонировали и описали его.

Известно, что в формировании потенциала действия принимают участие натриевые, кальциевые и калиевые ионные каналы, находящиеся в мембране кардиомиоцитов. Именно они обеспечивают два важнейших свойства мембраны — селективность и проводимость. Натриевый канал влияет на деполяризацию мембраны посредством усиленного поступления ионов натрия внутрь клетки (инициирует электрический импульс). При инактивации натриевых каналов их проницаемость уменьшается, а кальциевых — наоборот, увеличивается (достигается фаза плато). Последующая активация калиевых каналов обеспечивает стадию реполяризации мембраны [15].

Натриевый канал клеток проводящей системы сердца является сложным мембранным белком, который состоит из 2 субъединиц: трансмембранной альфа- и цитоплазматической бета-субъединицы. Альфа-субъединица натриевого канала представляет собой трансмембранный белок, включающий 2016 аминокислотных остатков и ассоциирующихся с бета-субъединицей. Этот белок имеет 4 гомологичных трансмембранных домена — I, II, III и IV, каждый из которых в свою очередь, состоит из 6 трансмембранных сегментов (S1—S6). Сегменты S5 и S6 образуют заполненную водой ионпроводящую пору, а линкер, или компановщик, между этими сегментами — входное устье и селективный фильтр. По мнению некоторых исследователей [10, 15] функцию самого канала выполняет альфа-субъединица, а бета-субъединица лишь регулирует его активность.

Мутация гена SCN5A является миссинг-мутацией, вызывающей изменение структуры кодона и приводящей к остановке синтеза белка. При этом наблюдается снижение функции натриевого канала, что приводит к уменьшению возбудимости сердечной мышцы и скорости проводимости [16, 17].

H. Tan и соавт. [18] описали голландскую семью, у 5 членов которой была выявлена мутация в гене SCN5A, заключающаяся в замене цистеина 514 глицином (G514C). При этой мутации для открытия натриевого канала требовалась большая степень деполяризации мембраны, что вело к снижению его функции. Однако одновременно происходило и нарушение его инактивации, что на фоне изменения деполяризации частично компенсировало этот дефект и приводило лишь к небольшому уменьшению натриевого потока через канал. Таким образом, значимых изменений реполяризации не происходило, очаги re-entry не появлялись, но при этом замедлялась проводимость.

Следует отметить, что мутации в гене SCN5A могут приводить к развитию нескольких патологических состояний, а именно синдромам удлиненного интервала QT, Бругада, Ленегра, идиопатической фибрилляции желудочков или их сложной комбинации [19—21].

F. Kyndt [22] провел исследования 45 членов большой французской семьи, 13 из которых имели мутацию (G1406R) в гене SCN5A. Результаты исследования показали, что у 4 мужчин имелся фенотип синдрома Бругада, тогда как у 5 женщин и 2 мужчин с этой же мутацией был диагностирован синдром Ленегра. Автор сделал вывод, что такие факторы, как гены-модификаторы, влияние окружающей среды и половая принадлежность могут изменять фенотипическое выражение этого генотипического дефекта.

С целью выяснения сути патофизиологии синдрома Ленегра F. Probst и соавт. [23] изучили генотип и фенотип 65 членов еще одной французской семьи, 25 из которых оказались носителями мутации IVS.22+2 T—>C в гене SCN5A. Было отмечено, что длительность зубца P, интервала PR и комплекса QRS электрокардиограммы (ЭКГ) с возрастом у них прогрессирующе увеличивалась. Причем у носителей данной мутации старше 40 лет эти признаки были более выраженными. Отмечено, что мутация IVS.22+2 T—>C в гене SCN5A приводит к пропуску экзона 22 и к полной потере функции пораженной аллели. Следовательно, болезнь Ленегра обусловлена гаплонедостаточностью (когда функции второй оставшейся аллели недостаточно для нормальной работы организма), что в комбинации со старением приводит к замедлению скорости проведения.

Эта гипотеза подтверждается наблюдениями [24], показавшими, что у мышей, имеющих мутацию в гене SCN5A, по мере старения структурные изменения миокарда, в том числе фиброз, развивались более выражено по сравнению с животными дикого типа.

W. Mc Nair и соавт. [25] установили, что вместе с локусом для гена сердечных натриевых каналов (SCN5A) находится локус для гена, отвечающего за развитие правожелудочковой кардиомиопатии (ARVD5). Эти результаты поддерживают гипотезу о том, что гены, кодирующие ионные каналы, могут быть вовлечены и в патогенез дилатационных кардиомиопатий.

Патоморфологически при болезни Ленегра определялись склеро-дегенеративные изменения системы Гиса—Пуркинье: диффузная фиброзная дегенерация общего ствола, проксимальных и дистальных областей правой и левой ножек пучка Гиса. При этом синоатриальный и атриовентрикулярный узлы патологически не изменялись [4, 26].

Таким образом, считается, что существует два механизма развития поражения проводящей системы сердца при болезни Ленегра — структурный и функциональный. При этом нарушение функции натриевых каналов вследствие мутаций в гене SCN5A, вероятно, является наиболее важным механизмом, а структурные изменения проводящей системы сердца еще в большей степени их усугубляют и поддерживают [27].

Классификация. Известны 2 основных типа поражения проводящей системы сердца при болезни Ленегра [28]. Первый характеризуется полной блокадой правой ножки пучка Гиса, передней ветви левой ножки и клинически проявляется при развитии полной АВ-блокады предобморочными и обморочными состояниями или внезапной сердечной смертью. Второй тип проявляется синусовой брадикардией и блокадой задней ветви левой ножки пучка Гиса. Оба типа являются прогрессирующими и наследуются по аутосомно-доминантному типу.

Клиническая картина. Клинические симптомы болезни Ленегра могут проявляться в молодом и среднем возрасте. Они скудны и неспецифичны. При появлении АВ-блокады высокой степени у больных наблюдаются ощущения перебоев в работе сердца, слабость, утомляемость, головокружения, предобморочные и обморочные состояния, признаки сердечной недостаточности. У них часто выслушиваются так называемый пушечный тон и раздвоение тонов сердца [29].

Прогрессирующее нарушение проводимости при болезни Ленегра может приводить к возникновению таких угрожающих жизни состояний, как желудочковые тахи- и брадиаритмии, фибрилляция желудочков и асистолия. Эти аритмии и блокады являются главными причинами внезапной сердечной смерти таких больных [1].

R. Gray и соавт. [30] описали случай болезни Ленегра у молодого мужчины, которая проявлялась полной блокадой правой ножки пучка Гиса, АВ-блокадой второй степени с нестойкими эпизодами периодов Самойлова—Венкебаха.

Е. Stephan [31, 32] описал семью жителя Ливана, который имел 265 потомков от 3 жен. У 31 из потомков были выявлены нарушения в проводящей системе сердца, по поводу которых 3 пациентам был имплантирован ЭКС. Полная блокада правой ножки была диагностирована у 12 пациентов из 31, у 7 — неполная. У 6 — полная блокада правой ножки сочеталась с отклонением оси сердца влево, у 4 — с отклонением оси вправо, у 2 выявлена полная АВ-блокада. Блокады, как правило, сочетались с синусовой брадикардией, а также были отмечены обмороки и случаи внезапной смерти.

Следует отметить, что прием некоторых лекарственных препаратов может усугубить течение и ускорить прогрессирование болезни Ленегра. В частности, это относится к противосудорожным препаратам, антидепрессантам, нейролептикам, анксиолитикам и нормотимикам, которые способны блокировать медленные калиевые HERG-каналы, натриевые и кальциевые каналы L-типа, вызывая, таким образом, их функциональную недостаточность [33].

Дополнительные методы исследования. Для диагностики болезни Ленегра используются стандартная ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ и электрофизиологическое исследование.

Основным методом диагностики является стандартная ЭКГ. Она выявляет проксимальную или дистальную AВ-блокаду различной степени. Вначале болезни чаще всего наблюдается полная блокада правой ножки пучка Гиса, в последующем появляется блокада передневерхнего разветвления левой ножки и реже задней ее ветви. В разгаре заболевания обычно развивается полная поперечная блокада [10, 29].

R. Dhingra и соавт. [34] предложили использовать следующие критерии для диагностики болезни Ленегра:

— возникновение прогрессирующей внутрижелудочковой блокады, приводящей в финале к полной АВ-блокаде;

— локализация АВ-блокады ниже общего ствола пучка Гиса;

— отсутствие других органических поражений сердца.

Единственным лабораторным методом диагностики болезни является молекулярно-генетическое исследование для выявления мутации в гене SCN5A. Считается [35], что углубленному обследованию должны подвергаться все ближайшие родственники лиц, перенесших внезапную смерть.

Дифференциальный диагноз. Болезнь Ленегра прежде всего необходимо дифференцировать от болезни Лева. Эта болезнь выявляется, как правило, у лиц пожилого возраста, чаще у женщин. Вначале у пациентов с болезнью Лева наблюдаются проксимальные блокады в системе Гиса—Пуркинье. Однако в финале заболевания, как правило, развивается дистальный вариант АВ-блокады. Отличительная особенность болезни Лева — склеротические изменения и обызвествление преимущественно левой половины фиброзного остова сердца, колец аортального и митрального клапанов, их створок, центрального фиброзного тела, мембранозной и верхней части межжелудочковой перегородки [36—38].

Лечение. Поскольку основными причинами ВСС при болезни Ленегра являются нарушения проводимости, медикаментозное лечение, как правило, не оказывает положительного эффекта. Единственно возможным методом лечения является имплантация ЭКС. Согласно рекомендациям American Heart Association, American College of Cardiology и North American Society for Pacing and Electrophysiology [39] ЭКС имплантируют при наличии:

1) неустойчивой АВ-блокады III степени;

2) АВ-блокады II степени 2-го типа;

3) АВ-блокады III степени на любом анатомическом уровне, ассоциированной с одним из условий:

а) брадикардией, возникшей из-за АВ-блока;

б) симптоматической синусовой брадикардией;

в) зарегистрированными периодами асистолии длительностью 3 с и более;

г) альтернирующей блокадой ножек пучка Гиса.

Так как в патогенезе болезни Ленегра ведущую роль играют мутации в гене, кодирующем натриевые каналы, перспективными считаются методы генной терапии, которые в настоящее время разрабатываются.

Таким образом, болезнь Ленегра представляет несомненный интерес для современной медицинской науки и практики, так как остается недостаточно изученной проблемой, требующей совершенствования методов диагностики, разработки новых способов лечения, позволяющих предотвратить возникновение опасных для жизни состояний.