Максимальная суточная доза леводопы при болезни паркинсона
Препараты леводопы можно разделить на две группы в зависимости от содержащегося в них ингибитора периферической ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) – карбидопы и бенсеразида. К препаратам содержащим карбидопу относят наком, синемет, тидомет, дуэдллин, синдопа, тремонорм. Бенсеразид входит в состав единственного препарата мадопар.
Леводопа + карбидопа
| препарат | содержание леводопы, мг | содержание ингибитора ДДК, мг | отношение леводопа : ингибитор ДДК |
| Наком | 250 | 25 | 10 : 1 |
| Синемет | 250 | 25 | 10 : 1 |
| Синдопа | 250 | 25 | 10 : 1 |
| Тремонорм | 250 | 25 | 10 : 1 |
| Леводопа/карбидопа | 250 | 25 | 10 : 1 |
| Дуэллин, Тидомет | 250 100 100 | 25 10 25 | 10 :1 10 :1 4 : 1 |
| Cинемет CR (с замедленным высвобождением) | 200 | 50 | 4 : 1 |
Леводопа + бенсеразид
| препарат | содержание леводопы, мг | содержание ингибитора ДДК, мг | отношение леводопа : ингибитор ДДК |
| Мадопар (капсулы) | 50 100 200 | 12,5 25 50 | 4 : 1 4 : 1 4 : 1 |
| Мадопар (таблетки) | 100 200 | 25 50 | 4 : 1 4 : 1 |
| Мадопар ГСС (с замедленным высвобождением) | 100 | 25 | 4 : 1 |
| Мадопар Д (быстрорастворимый, диспергируемый) | 100 | 25 | 4 : 1 |
Леводопа + карбидопа + энтакапон 200мг
| препарат | содержание леводопы, мг | содержание ингибитора ДДК, мг | отношение леводопа : ингибитор ДДК |
| Сталево | 50 100 150 | 12,5 25 37,5 | 4 : 1 4 : 1 4 : 1 |
Как правило, лечение препаратами леводопы начинают с минимальной дозы, постепенно повышая дозировку до эффективной. Обычно средняя доза дофасодержащих препаратов колеблется от 300 до 750 мг/сут. Кратность приема на начальных этапах составляет 3 – 4 раза в день. Результаты клинических исследований показывают, что риск развития моторных флуктуаций и дискинезий зависит от принимаемой дозы леводопы, поэтому суточная дозировка обычно не должна превышать 1000 мг/сут.
Обычно рекомендуют прием леводопы до или после еды с интервалом 45 – 60 минут, чтобы уменьшить возможность конкурентного всасывания с белковыми аминокислотами пищи. Лучше принимать леводопу с небольшим количеством углеводной пищи. Это улучшает переносимость препарата и снижает выраженность периферических побочных эффектов.
Дополнительно для снижения желудочно-кишечных осложнений можно рекомендовать домперидон (мотилиум) 10 мг за 20 – 25 минут до приема леводопы. Сердечные аритмии можно контролировать назначением бета-блокаторов. Для коррекции ортостатической гипотензии рекомендуют увеличить потребление жидкости и соли, а также назначение синтетического кортикостероида флудрокортизона.
Центральные побочные эффекты препаратов леводопы проявляются возбуждением, спутанностью сознания, галлюцинациями, бредом, гиперсексуальнстью, депрессией, нарушением сна. При их возникновении рекомендуют снизить суточную дозу леводопы, а также других противопаркинсонических средств, прежде всего агонистов дофаминовых рецепторов, амантадина, холинолитиков ингибиторов МАО-В. Если в течение 2-х дней побочные эффекты сохраняются, назначают атипичные нейролептики (клозапин, ондасетрон, оланзапин, кветиапин), поскольку они воздействуют на психические побочные эффекты, не усиливая основных симптомов паркинсонизма.
Наряду со стандартными препаратами леводопы используются препараты пролонгированного действия и быстродействующие препараты. К числу препаратов пролонгированного действия относятся мадопар HBS (ГСС) и синемет CR. Особенностью действия этих препаратов является отсроченное, по сравнению со стандартными препаратами, время начала действия и постепенное высвобождение действующего вещества. Если при приеме обычных форм препаратов леводопы пик концентрации наблюдается через 30 – 60 минут после приема, то всасывание пролонгированных форм растягивается на несколько часов. Вместе с тем биодоступность пролонгированных форм ниже, что требует повышения разовой дозы на 25 – 30%. Обычно пролонгированные формы назначают на ночь с целью облегчения ночной скованности, а также в случае возникновения моторных флуктуаций по типу «истощения» дозы. Для обеспечения более быстрого «включения», особенно в утренние часы, к пролонгированной форме добавляется стандартная форма препарата.
Быстродействующий диспергируемый мадопар обеспечивает более быстрое включение – в среднем через 15 – 20 минут (стандартная форма – через 30 – 45 минут). Препарат предназначен для применения в случаях, когда необходимо обеспечить быстрое включение пациента – утренняя или ночная акинезия, акинезия в период «выключения» и т.д. Препарат может быть незаменим у больных с нарушением глотания.
На российском рынке имеется форма леводопы в виде трехкомпонентного препарата – леводопа + карбидопа + энтакапон («Сталево»). Препарат выпускается в трех дозировках: сталево-50, сталево-100, сталево-150. В каждой таблетке независимо от дозировки содержится фиксированное количество энтакапона – 200 мг, поэтому таблетки не могут делиться при приеме. Основными показаниями к назначению Сталево являются моторные флуктуации – феномен «истощения дозы», «включения-выключения» и др.
Переход с одной комбинации «леводопа + ДОФА-декарбоксилаза» на другой. Следует учитывать, что в дофасодержащих препаратах может быть различное содержание леводопы, поэтому при переходе с препарат с большим содержанием леводопы на препарат с меньшим ее содержанием нужно несколько повышать дозировку. Переход осуществляется на следующий день после ночного перерыва. Кратность приема остается прежней.
При переводе с препаратов леводопы на Сталево, выбирают форму Сталево с эквивалентным содержанием леводопы.. Допускается некоторое снижение дозы леводопы на 5 – 10%. При переходе на Сталево с препарата с замедленным высвобождением дозу леводопы снижают на 20 – 30%. Для обеспечения стабильности концентрации леводопы кратность приема Сталево не должна быть меньше 3-х раз в сутки. Перевод производят также после ночного сна. Если разовая доза стандартного препарата у пациента превышала 200 мг, то при переводе на Сталево возможна комбинация Сталево с небольшим количеством стандартного препарата.
Источник: методические рекомендации «Эпидемиологические исследования паркинсонизма» д.м.н., доцент кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Е.А. Катунина, врач кабинета экстрапирамидной патологии окружного неврологического отделения СВАО Москвы к.м.н. Ю.Н. Бездольный.
Источник
Лечение пациентов моложе 60 лет начинают с агонистов дофаминовых рецепторов (например, перголида, бромокриптина, прамипексола или ропинирола). В данном случае необходимо очень медленное титрование лозы, так как побочные явления, особенно тошно га. рвота и колебания артериального давления, могут вынудить прекратить прием препарата.
Для ослабления тошноты и рвоты агонист дофаминовых рецепторов может быть назначен в сочетании с домперидоном. Начальная доза может составлять 0,05 г/сут. (перголид), 1.25 мг/сут (бромокриптин), 0,375 мг/сут. (прамипексол), 0.25 мг/сут. (ропинирол), затем ее постепенно, в течение нескольких недель, увеличивают до получения удовлетворительного эффекта.
У пациентов, лечение которых начинали с ропинирола, частота дискинезии спустя 5 лет была ниже, чем пркначале лечения с леводопы. Этот же эффект отмечен и в тех случаях, когда лечение начато с примеис ния кабертолина. При применении прамипексола и ропинирола описаны эпизоды внезапного засыпания в течение дня. Но этот феномен возможен при приеме любогодофаминергического средства и вообще, вероят но, часто встречается у больных с паркинсонизмом: поданным разных исследований, в 27-50% случаев. Примерно у 1/3 пациентов при применении агонистов дофаминовых рецепторов развивается ортостатическая гипотензия. Большинство агонистов дофаминовых рецепторов, за исключением прамипексола и ропинирола, являются производными спорыньи и, хотя и редко, но могут вызывать ретроперитонеальный фиброз.
У пожилых пациентов (>60 лет) первоначально следует назначить препараты леводопы, начиная с дозы 50 мг утром и затем постепенно увеличивая ее в течение нескольких недель до 100-200 мг 3-5 раз вдень. Если после достижения терапевтического диапазона доз эффективность препарата недостаточна, может быть предпринят ряд следующих действий.
Эффект леводопы может быть усилен с помощью ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) толкапона или энтакапона. При применении толкапона описаны случаи тяжелою гепатита, поэтому применение этого ингибитора КОМТ требует постоянного наблюдения за состоянием печени. Первоначально толкапон назначают в дозе 100 мг 3 раза в день, дозу леводопы при этом можно сократить на 20-30% лля предотвращения избыточного действия.
При лечении энтакапоном ею доза составляет 200 мг с каждым приемом леводопы, при этом дозу леводопы также рекомендуется сократить на 20-30%. На следующем этапе дозу леводопы осторожно увеличивают до достижения удовлетворительною эффекта от применения комбинации обоих препаратов.
Развернутая стадии заболевания характеризуется частыми побочными явлениями и осложнениями: дискинезиями и флуктуациями различной степени тяжести (включая феномен «включения-выключения»), а также акинетическими кризами. С целью обеспечения более равномерного эффекта леводопы в течение дня ее суточную дозу часто рекомендуют дробит ь, увеличивая число приемов и одновременно снижая разовую дозу, либо применяют формы леводопы с замедленным высвобождением.
При этом необходимо обращать внимание на достижение адекватной терапевт ической концентрации, в частности, утренняя доза должна быть досгаточно большой, чтобы обеспечить оптимальный уровень двигательных функций в начале дня. Формы леводопы с замедленным высвобождением особенно полезно Применять на ночь, так как они могут обеспечить адекватный эффект в течение всей ночи. Амантадин уменьшает выраженность дискинезии. При раз-витии флуктуации доза агонистов дофаминовых рецепторов может быть осторожно увеличена: перголида — до 1 мг 4 раза, бромокриптина — до 20 мг/сут., ропинирола — до 5 мг 4 раза вдень. При тяжелых непредсказуемых «выключениях» рекомендуется применят ь растворимые быстродействующие формы леводопы. Иногда для купирования «выключения» или акинетическою криза применяют подкожные иньекции апо морфии а (однократная доза 1—3 мг).
Если указанные мероприятия больше не оказывают эффекта, назначают тройное лечение в виде комбинации леводопы, агониста дофаминовых рецепторов и ингибитора КОМТ. С увеличением продолжительности болезни «терапевтическое окно» все больше сужается.
— Читать далее «Нейрохирургическое лечение при паркинсонизме. Операция при паркинсонизме»
Оглавление темы «Паркинсонизм и его варианты»:
1. Экстрапирамидная система. Экстрапирамидные расстройства
2. Синдром паркинсонизма. Пропульсия
3. Признаки паркинсонизма. Феномен зубчатого колеса
4. Вегетативные нарушения при паркинсонизме. Психические проявления паркинсонизма
5. Нозологические формы паркинсонизма. Постэнцефалитический паркинсонизм
6. Медикаментозный и токсический паркинсонизм. Артериосклеротический паркинсонизм
7. Травматический паркинсонизм. Паркинсонизм после отравления
8. Лечение паркинсонизма. Лекарства при паркинсонизме
9. Леводопа при паркинсонизме. Дозы леводопы при паркинсонизме
10. Нейрохирургическое лечение при паркинсонизме. Операция при паркинсонизме
Источник
Результаты клинических исследований зачастую могут повести практикующих специалистов по ложному пути. Неверная интерпретация исследований и отсутствие их патофизиологического контекста формируют мифы о лекарственной терапии, которые, к тому же, отвечают принципам доказательной медицины. В этом материале — обзор трех таких мифов, связанных с побочными эффектами приема леводопы при болезни Паркинсона.
Введение
Болезнь Паркинсона — это одно из распространенных неврологических нарушений, хроническое прогрессирующее заболевание, развивающееся вследствие дегенерации дофаминергических нейронов черной субстанции головного мозга. Причиной ранней инвалидизации пациентов с болезнью Паркинсона становится сочетание таких симптомов, как моторные нарушения (гипокинезия, мышечная ригидность, тремор), вегетативные и психические проявления. При этом последние присоединяются, как правило, на развернутых стадиях заболевания и связаны с вовлечением в патологический процесс недофаминергических регуляторных систем организма. Клинические проявления заболевания связаны с нейротоксическим эффектом: при прогрессировании дегенеративного процесса, в клетках нервных структур накапливается белок альфа-синуклеин, оказывающий токсическое действие и вызывающий нарушение функций сначала периферической, а затем и центральной нервных систем [1].
Кроме собственно болезни Паркинсона, принято выделять понятие синдрома паркинсонизма, возникающего при других нейродегенеративных состояниях; болезнь Паркинсона, таким образом, можно считать идиопатическим вариантом синдрома. К вариантам паркинсонизма относится, например, прогрессирующий надъядерный паралич. Синдром паркинсонизма имеет некоторые клинические отличия от болезни Паркинсона, такие как быстрое прогрессирование заболевания, раннее появление постуральной неустойчивости, пирамидные и мозжечковые знаки, раннее развитие дизартрии, дисфагии и контрактур.
Одним из наиболее эффективных средств в лечении болезни Паркинсона по данным исследования ELLDOPA является леводопа, или 3-гидрокси-L-тирозин [2]. Леводопа является предшественником дофамина, замещающим его недостаток в структурах головного мозга. Другие противопаркинсонические средства (агонисты дофаминовых рецепторов, ингибиторы моноаминоксидазы типа В, ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы) имеют значительно меньшую эффективность, однако иногда назначаются вместо леводопы, как оказалось, часто из-за боязни развития побочных эффектов. Наиболее пугающими среди таких эффектов являются два состояния: лекарственная дискинезия и моторные флюктуации.
Дискинезия представляет собой непроизвольные движения в различных группах мышц — моторное нарушение, на первый взгляд кажущееся крайне нежелательным у пациентов с болезнью Паркинсона. Моторные флюктуации — это колебания эффекта леводопы, отмечающиеся при окончании действия очередной дозы препарата. Возникновение моторных флюктуаций связано с коротким временем полувыведения леводопы, что формирует неравномерную по своей интенсивности стимуляцию дофаминовых рецепторов. Со временем приема леводопы такие колебания становятся достаточно резкими и проявляются непредсказуемым появлением и исчезновением моторных симптомов болезни, что названо периодами «выключения» и «включения» соответственно.
Описанные побочные эффекты кажутся действительно пугающими, однако оказывается, что вокруг них существует множество ложных суждений, зачастую не позволяющих пациентам с болезнью Паркинсона получать эффективное и обоснованное лечение. Авторами материала было отобрано три распространенных мифа о приеме леводопы, каждый из которых был развенчан [3].
1 миф: прием леводопы вызывает дискинезию
Пойти по ложному пути в данном случае проще всего, ведь дискинезия часто встречается у пациентов, принимающих леводопу. В исследованиях было отмечено, что развитие и степень выраженности дискинезии положительно коррелирует с принимаемой дозой леводопы, но последняя является в данном случае важным, а не ключевым фактором развития моторных нарушений. В формировании дискинезии играет роль сочетание трех факторов: собственно болезнь Паркинсона, прием леводопы и механизм ее доставки. Первое условие подкрепляется тем, что прием леводопы не вызывает дискинезии при синдроме паркинсонизма, вызванном другими нейродегенеративными состояниями. В контексте метода доставки действующего вещества известно, что комбинация леводопа-карбидопа (в России — препарат Дуодопа), поступающая в организм путем кишечной инфузии в виде интестинального геля, не вызывает лекарственной дискинезии и снижает выраженность уже существующих гиперкинезов. Это достигается путем обеспечения постоянной умеренной стимуляции дофаминовых рецепторов. Таким образом, можно заключить, что возникающая при приеме леводопы дискинезия скорее связана со способом доставки препарата, нежели с его непосредственным действием. Более точное определение такого явления — это связанная с леводопой, а не вызванная ее приемом лекарственная дискинезия [4].
2 миф: агонисты дофаминовых рецепторов отдаляют развитие дискинезии в сравнении с леводопой
В терапии болезни Паркинсона существует понятие дискинезии «пика дозы». Это — проявление сверхсильной стимуляции дофаминовых рецепторов на высоте действия разовой дозы леводопы, при котором гипокинез, характерный для паркинсонизма, сменяется гиперкинезом. Дискинезия «пика дозы» (а также другие паттерны лекарственной дискинезии) демонстрирует эффективность проводимого лечения, но является нежелательным эффектом. Именно поэтому, зачастую клиницисты мотивируют неназначение леводопы желанием «отдалить» наступление дискинезий. Такие убеждения построены вокруг еще одного мифа о леводопе.
Как уже было сказано, иные противопаркинсонические средства, в том числе и агонисты дофаминовых рецепторов зачастую не достигают эффективности леводопы даже в максимально переносимых дозах. С этим и связан тот факт, что подобные средства не «откладывают» развитие дискинезии, а скорее неспособны ее вызвать. Поскольку срок развития дискинезии начинается от наступления болезни Паркинсона, а не от начала приема леводопы, намеренная отсрочка назначения последней не имеет практической значимости. Дискинезия у пациентов с болезнью Паркинсона все равно может наступить, однако в случае приема леводопы лекарственная дискинезия будет означать эффективность действия препарата, тогда как в отсутствие приема леводопы развитие заболевания может привести к куда более тяжелым последствиям.
Масштабное исследование, сравнивающее пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих и не принимающих леводопу, подтвердило большую значимость этого препарата в улучшении качества жизни, даже несмотря на возникновение дискинезий у пациентов. Согласно этому исследованию, большинство пациентов в конечном итоге переходят на прием леводопы или добавляют ее к имеющейся терапии для улучшения контроля симптомов. Только 2 % пациентов, принимающих леводопу, прекращают лечение вследствие побочных эффектов; в группе пациентов, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов и ингибиторы МАО типа В их было 28 % и 23 % соответственно. Становится ясным тот факт, что несмотря на снижение частоты возникновения лекарственной дискинезии, противопаркинсонические средства без леводопы могут вызывать другие, немоторные нарушения, которые вкупе с недостаточной эффективностью этих препаратов становятся основанием для смены терапии на леводопу [5].
3 миф: моторные флюктуации и прием леводопы
Этот миф основан на исследованиях «до и после» приема леводопы, которые демонстрируют дозозависимые изменения моторных функций и число периодов «выключения» у пациентов с различными вариантами терапии. В механизме возникновения моторных флюктуаций важно понимать следующее: наличие периода «выключения», то есть появления моторных симптомов болезни Паркинсона, говорит об эффективности терапии, то есть о наличии предыдущего эпизода «включения» с оптимальным контролем моторных функций. Пациенты, принимающие леводопу в низких дозах и не имеющие периодов «выключения», скорее всего не имеют и периодов «включения», таким образом, в их случае принимаемая доза может оказаться неэффективной. Именно поэтому одна из клинических тактик «начать принимать леводопу как можно позже и как можно в более низких дозах» оказывается в корне неверной. Вместо леводопы в таком случае зачастую назначают другие противопаркинсонические средства; однако неэффективность такой методики уже была рассмотрена выше. Отмена леводопы является по сути недопустимой для заболевания, нуждающегося в заместительной терапии — также, как неверно было бы не назначать инсулин при сахарном диабете первого типа. При отсутствии правильной терапии леводопой в нужном объеме пациенты живут с еще большей нетрудоспособностью и худшим качеством жизни [3].
Таким образом, важно понимать, что терапия болезни Паркинсона леводопой при всей существующей картине побочных явлений является незаменимой по своей эффективности. Возникающие ассоциированные состояния демонстрируют патофизиологические эффекты действия препарата и в долгосрочной перспективе оказываются не такими инвалидизирующими и снижающими качество жизни, как немоторные следствия прогрессирования патологии. Врачи и пациенты должны быть правильно информированы о возможных последствиях приема леводопы, ведь только при наличии обоснованной достаточной терапии будет возможным полный терапевтический контроль над болезнью Паркинсона.
Источники:
- Alpha-synuclein in Parkinson’s disease. / Leonidas Stefanis. // Cold Spring Harb Perspect Med. — 2012. — Vol. 2, №2.
- Symptomatic pharmacological therapy in Parkinson’s disease. / The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. — London: Royal College of Physicians — 2006. — p. 59–100.
- Common myths in the use of Levodopa in Parkinson disease: when clinical trials misinform clinical practice. / Espay AJ, Lang AE. // Jama Neurol. — 2017. — Vol. 74, № 6. — p. 633-634.
- Effect of levodopa-carbidopa intestinal gel on dyskinesia in advanced Parkinson’s disease patients. / Antonini A, Fung VS, Boyd JT [et al]. // Mov Disord. — 2016. — Vol. 31, №4. — p. 530-537.
- Don’t delay, start today: delaying levodopa does not delay motor complications. / Fox SH, Lang AE. // Brain. — 2014. — Vol. 137. — p. 2628-2630.
Источник