Метаболическая терапия при ишемической болезни сердца

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — одна из главных причин заболеваемости, утраты трудоспособности и смертности в экономически развитых странах. В основе ишемии миокарда лежит несоответствие между доставкой кислорода и потребностью в нем. Поступление определяется состоянием коронарного кровотока, кислородной емкостью крови и резистентностью коронарного микроваскулярного русла. Потребность зависит от частоты сердечных сокращений, сократимости левого желудочка и систолического напряжения его стенки. Ишемия миокарда ассоциируется с двумя нарушениями метаболизма: снижением продукции АТФ и активацией процессов свободнорадикального окисления, угнетающих функциональную активность кардиомиоцитов. 

Источники образования энергии в миокарде

Основной источник энергии, обеспечивающий механическую деятельность миокарда, — аденозинтрифосфат (АТФ). В сутки в сердце образуется и используется около 30 кг АТФ.

Энергетические процессы в кардиомио­цитах протекают в митохондриях (30–40% объема кардиальной клетки). В ткани проводящей системы сердца, более адаптированной по сравнению с сократительными клетками к анаэробному метаболизму, митохондрии занимают примерно 10% объема. В митохондриях образуется энергия, необходимая для осуществления сократительной функции кардиомио­цитов.

На внутренней поверхности внутренней мембраны митохондрий в виде отдельных групп, или функциональных единиц, располагаются так называемые дыхательные ансамбли, где образуется АТФ. При старении количество митохондрий уменьшается, нарушается процесс образования энергии.

Первичный энергетический субстрат в мышце сердца — жирные кислоты, глюкоза, лактат (молочная кислота), кетоновые тела и, в меньшей степени, аминокислоты.

Эти вещества поступают в  кардиомио­циты из плазмы крови. В норме основное количество энергии, около 70%, образуется при окислении жирных кислот, остальные 30% — за счет окисления глюкозы. Удельный вес глюкозы в энергообеспечении кардиомиоцитов повышается в случае увеличения ее концентрации в крови в присутствии инсулина, при росте содержания катехоламинов, а также в условиях гипоксии и уменьшения в крови жирных кислот.

Роль жирных кислот и углеводов

Жирные кислоты синтезируются в организме из продуктов распада углеводов и поступают с пищей.

Насыщенные жирные кислоты и олеиновая кислота, окисляясь в митохондриях, поставляют клеткам АТФ. 

Полиненасыщенные жирные кислоты выполняют две функции — структурную и регуляторную, формируют мембраны клеток, используются в качестве предшественников эйкозаноидов и лейкотриенов.

Омега-3 жирные кислоты улучшают эндотелиальную функцию, обладают противовоспалительным действием, уменьшают образование свободных радикалов, перекисное окисление липидов и тромбообразование, повышают уровень ЛПВП, снижают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, предупреждают развитие атеросклероза.

Независимо от энергетического субстрата, в заключительной стадии распада образуется ацетил-коэнзим А, который вступает в цикл трикарбоновых кислот, или цикл Кребса, в митохондриях, что в конечном итоге приводит к превращению химической энергии в механическую — контрактильную работу сердца.

Начальный этап метаболизма глюкозы — анаэробный гликолиз, в результате образуется пируват и около 10% АТФ.

Превращение пирувата в ацетил-коэнзим А происходит в митохондриях с помощью ферментного пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК). В обычных условия основным субстратом для образования энергии в миокарде выступают свободные жирные кислоты (СЖК), которые служат источником 60-80% АТФ. Но на окисление СЖК по сравнению с глюкозой требуется на 10% больше кислорода. СЖК поступают в митохондрии посредством карнитинопальмитинового ферментного комплекса (КПК), где и происходит -окисление. Соотношение углеводного и жирового метаболизма в миокарде представлено на рис. 1.

Ишемия миокарда

При умеренно выраженной ишемии в кардиомиоцитах продолжает доминировать более кислородоемкий путь энергообразования. Когда в качестве источника образования АТФ используются жирные кислоты, требуется большее количество кислорода, а это неблагоприятный вариант при ишемии, хотя эффективность энергообеспечения миокарда на 30% выше, чем при использовании глюкозы.

В условиях нормального снабжения миокарда кислородом источник образования АТФ — жирные кислоты. Так, при окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты образуется 120 молекул АТФ.

При ишемии предпочтительнее окисление глюкозы: этот путь образования АТФ позволяет расходовать кислород более экономно, т. е. «кислородная стоимость» молекулы АТФ, полученной при утилизации глюкозы, меньше, чем при окислении жирных кислот (см. рис. 2). 

Таким образом, основная цель метаболической терапии — «переключение» энерго­образования кардиомиоцитов с окисления жирных кислот на окисление глюкозы.

Лечение ИБС

Традиционная медикаментозная терапия ИБС направлена на уменьшение потребности миокарда в кислороде или на увеличение его доставки посредством вазодилатации. Метаболическая терапия нацелена на улучшение эффективности утилизации кислорода миокардом в условиях ишемии. Метаболические препараты (в чистом виде) не отражаются на показателях гемодинамики, основная мишень — кардиомиоцит.

Препараты, существенно не влияющие на гемодинамические параметры, но способные «переключать» метаболизм мио­карда с окисления жирных кислот на окисление глюкозы, получили название антиангинальных средств с метаболическим механизмом действия, или цитопротекторов миокарда.

Современная оптимальная медикаментозная терапия при стабильной ИБС включает следующие группы лекарственных средств:

Классификация цитопротекторов миокарда по механизму действия:

Эффекты цитопротекторов (см. табл.):

Механизм действия цитопротекторов

Триметазидин (предуктал) — золотой стандарт, угнетает β-окисление жирных кислот за счет ингибирования 3-кетоацил-КоА-тиолазы, оказывает мембраностабилизирующее действие.

В кардиологии применяется при длительной терапии ИБС, острого коронарного синдрома, ХСН, для предотвращения приступов стенокардии в составе комбинированной терапии. В оториноларингологии для лечения кохлеовестибулярных нарушений ишемической природы, головокружения, шума в ушах, гипоакузии. В офтальмологии при хориоретинальных сосудистых нарушениях с ишемическим компонентом.

Предуктал MR назначается по 35 мг (1 таблетка) 2 раза в день во время приема пищи; триметазидин — по 20 мг 3 раза в день во время еды; три-зидин М — по 35 мг 2 раза в день во время еды.

Мельдоний тормозит образование карнитина, который обеспечивает транспорт СЖК в митохондриях. В результате активируется менее кислородозатратный цикл получения АТФ путем гликолиза, а в митохондриях опосредованно угнетается -окисление СЖК и не накапливаются недоокисленные субстраты. Оказывает эндотелий-протективное действие. Приостанавливает процессы свободнорадикального окисления.

Эффекты мельдония:

Мельдоний-МИК назначается в капсулах по 250–500 мг внутрь в суточной дозе 500–1000 мг; в ампулах 10% — 5,0 мл в инъекциях. 

Тиотриазолин. В основе действия — комплексный механизм оптимизации энергетического внутриклеточного обмена, направленный на уменьшение потребности в кислороде при синтезе молекул АТФ.

Основные точки приложения тиотриазолина (см. рис. 3):

Тиотриазолин назначается по 100 мг (1 таблетка) 3 раза в день внутрь; в ампулах 2,5% — 1,0 мл в инъекциях.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол). В митохондриях стимулирует ключевые сукцинатзависимые фрагменты цикла Кребса, гликолиз, элементы цитохромной цепи, обеспечивая максимальную утилизацию глюкозы, тормозит процессы свободнорадикального окисления. Назначается по 100 мг (1 таблетка) 3 раза в день.

Ранолазин (ранекса). Рекомендован FDA (США) для лечения стенокардии. Он ингибирует -окисление жирных кислот и блокирует медленные натриевые каналы клеточных мембран. Снижает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает потребность в нитроглицерине (совместно с амлодипином). Назначается по 500 мг (1 таблетка) 2 раза в день.

Препараты с прочими механизмами действия. Коэнзим Q10 (кудесан) — антиоксидант, обладает кардиотрофическим действием, участвует в переносе электронов в дыхательной цепи митохондрий. Эффективен при лечении инфаркта миокарда: снижает частоту развития осложнений в 2 раза и смертность через год после инфаркта миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке. С 2012 года рекомендован при аритмиях и метаболическом синдроме у детей и подростков. 

В отношении таких препаратов, как рибоксин, кокарбоксилаза, фосфокреатин, янтарная кислота, отсутствует убедительная доказательная база.

В распоряжении клиницистов весьма ограниченное  число препаратов с доказанным положительным влиянием на метаболизм миокарда в условиях ишемии. Существующий подход с назначением различных средств гемодинамического действия не всегда может обеспечить оптимальный результат при лечении ССЗ, поэтому разработка новых цитопротективных препаратов, влияющих на метаболизм кардиомиоцита, должна быть одним из приоритетных направлений современной медицины.

Кардиопротекторы служат важным дополнением комплексной терапии ИБС, отдельные препараты имеют класс доказательности своей эффективности IIb, уровень B, входят в качестве средств второй линии в европейские рекомендации по диагностике и лечению стенокардии. Монотерапия кардиопротекторами представляется нецелесообразной.