Минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек

Резюме. Обновленное клиническое руководство по диагностике, оценке, профилактике и лечению

Определение хронической болезни почек

Минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек Хроническая болезнь почек по данным программы «Болезни почек: улучшение глобальных результатов лечения» (The Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO) определяется наличием аномалии в их структуре или нарушением функций, отмечаемых на протяжении более 3 мес, с последствиями для здоровья.

Практические клинические рекомендации по диагностике, оценке, профилактике и лечению при хроническом заболевании почек и минерально-костных нарушениях опубликованы KDIGO в 2009 г. Основываясь на результатах недавних клинических исследований, разработано обновление предыдущих рекомендаций, текст которого опубликован в феврале 2018 г. в журнале «Annals of Internal Medicine». Обновления внесены в 15 положений прежних рекомендаций. Данные рекомендации адресованы нефрологам, врачам первичной медико-санитарной помощи и прочим медицинским работникам, в практике которых могут быть пациенты с хронической болезнью почек.

Прогноз при хронической болезни почек

Прогноз при хронической болезни почек зависит от этиологии, степени снижения клубочковой фильтрации (от G1 до G5) и выраженности альбуминурии (от А1 до А3) (таблица).

Таблица. Прогноз хронической болезни почек по стадии снижения клубочковой фильтрации и выраженности альбуминурии (KDIGO, 2012)

				A1	A2	A3
				Выраженность стойкой альбуминурии
				Нормальная — несколько повышенная	Умеренно повышенная	Значительно повышенная
				<30 мг/г — <3 мг/ммоль	30–300 мг/г — 3–30 мг/ммоль	>300 мг/г — >30 мг/ммоль
Скорость клубочковой фильтрации, мл/мин/1,73 м2	G1	Нормальная или повышенная	≥90
	G2	Несколько сниженная	60–89
	G3a	Немного — умеренно сниженная	45–59
	G3b	Умеренно — сильно сниженная	30–44
	G4	Значительно сниженная	15–29
	G5	Почечная недостаточность	<15

Зеленым обозначены области низкого риска (отсутствие заболевания, если нет прочих маркеров нарушения функции почек), желтый соответствует умеренному повышению риска, оранжевый обозначает высокий риск, а красный — очень высокий риск развития хронической болезни почек. Когда к обозначению стадии снижения клубочковой фильтрации добавлено «D», это свидетельствует о диализе (например G3D).

Нарушения минерального метаболизма костной ткани

По мере снижения функции почек отмечают заметные изменения в минеральном метаболизме костной ткани, в результате которых повышается риск переломов, развития сердечно-сосудистых заболеваний и общей летальности. Поэтому при разработке рекомендаций особое внимание уделено методам снижения содержания фосфатов, поддержания концентрации кальция и снижения уровня паратиреоидного гормона в крови при нарушении клубочковой фильтрации на G3а–GD стадии или для пациентов, находящихся на диализе.

Рекомендации KDIGO относительно взрослых лиц с хронической болезнью почек G3a–GD стадии и минерально-костными нарушениями (уровень достоверности по системе GRADE).

Диагностика на основе биохимических нарушений

1. Начиная с G3а стадии рекомендуется контролировать уровень кальция, фосфатов, паратиреоидного гормона и активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови. (1С)

2. У пациентов с хронической болезнью почек G3а–GD стадии частота контроля уровня кальция, фосфатов и паратиреоидного гормона в сыворотке крови зависит от наличия и величины нарушений, а также темпов прогрессирования хронической болезни почек. (Не оценивается.)

Рекомендованные интервалы мониторинга:

При хронической болезни почек G3а–Gb стадии контроль уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови рекомендуется выполнять каждые 6–12 мес; паратиреоидного гормона — в зависимости от его исходного уровня в крови и темпов прогрессирования заболевания.
При хронической болезни почек G4 стадии контроль уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови рекомендуется выполнять каждые 3–6 мес; паратиреоидного гормона — каждые 6–12 мес.
При хронической болезни почек G5 стадии (включая G5D) контроль уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови рекомендуется выполнять каждые 1–3 мес; паратиреоидного гормона — каждые 3–6 мес.
При хронической болезни почек G4–G5D стадии контроль активности щелочной фосфатазы рекомендуется выполнять каждые 12 мес; паратиреоидного гормона — каждые 6–12 мес или чаще в зависимости от повышения уровня паратиреоидного гормона.

В случаях, если пациент с хронической болезнью почек принимает специфическое лечение или биохимические нарушения не выявляются, целесообразно повысить частоту измерений для контроля течения заболевания, эффективности лечения и вероятных побочных эффектов. (Не оценивается.)

3. У пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии рекомендуется проводить повторную оценку содержания 25-гидроксихолекальциферола (витамина D3) в крови уже с учетом исходного уровня и принимаемого лечения. (2С) Для коррекции недостаточности и дефицита витамина D3 предлагается использовать стратегию, рекомендуемую для общей популяции. (2С)

4. Выбор лечения для пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии рекомендуется основывать не на единичном тестировании, а на общей тенденции развития заболевания с учетом всех выполненных ранее оценок. (1С)

5. У лиц с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии оценку уровня кальция и фосфатов (показатели которых тесно связаны в обратно пропорциональной зависимости) рекомендуется проводить по отдельным результатам тестирования, рассмотренным в совокупности, нежели использовать показатель произведения концентрации общего кальция и фосфатов (Са × Р) в сыворотке крови. (2С)

6. Рекомендуется информировать клиницистов, с использованием какой методики получены результаты лабораторных тестов, выполненных для пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии, а также изменениях в способах их получения (например источнике — сыворотка или плазма крови) или технических характеристиках. Это позволит облегчить задачу интерпретации анализов в соответствии с биохимическими данными. (1В)

Диагностика минерально-костных нарушений

1. У пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии и признаками минерально-костного нарушения и/или риска развития остеопороза рекомендуется определять плотность костной ткани для оценки риска возникновения переломов и соответствующего решения о выборе лечения. (2В)

2. Для пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии целесообразно выполнять биопсию костной ткани, если определение типа почечной остеодистрофии будет полезным для выбора лечения. (Не оценивается)

3. Определение уровня паратиреоидного гормона и костно-специфической щелочной фосфатазы у пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии может использоваться для оценки поражения костей, поскольку значительно превышающие норму или существенно сниженные показатели отражают характер основного метаболизма костной ткани. (2В)

4. Пациенты с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии не нуждаются в измерении уровня метаболических маркеров коллагенового синтеза костной ткани (таких как С-терминальный пропептид проколлагена 1-го типа) и его нарушений (таких как перекрестно-связанный телопептид коллагена 1-го типа, пиридинолин или деоксипиридинолин). (2С)

Кальциноз сосудов и клапанов сердца

1. Для определения наличия или отсутствия сосудистого кальциноза у пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии рекомендуется выполнять рентгенографическое исследование в абдоминальной латеропозиции и эхокардиографию с целью определения наличия или отсутствия кальциноза клапанов сердца. Оба метода у этой группы пациентов являются альтернативой компьютерной томографии. (2С)

2. Пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии при выявлении у них кальциноза клапанов сердца или сосудов рекомендуется относить к группе высокого кардиоваскулярного риска. (2А) Целесообразно учитывать это обстоятельство при ведении пациентов с хронической болезнью почек/минерально-костным нарушением. (Не оценивается)

Лечение при хронической болезни почек/минерально-костном нарушении

1. У пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии лечение при хронической болезни почек/минерально-костном нарушении должно основываться на последовательной оценке содержания фосфатов, кальция и уровня паратиреоидного гормона в крови, рассматриваемых в совокупности. (Не оценивается)

2. У пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии рекомендуется понижать высокий уровень фосфатов в крови до нормального значения. (2С)

3. Рекомендуется не допускать гиперкальциемии у пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии. (2С)

4. Для пациентов с хронической болезнью почек G5D стадии рекомендуемая концентрация кальция в диализате находится в пределах 1,25–1,50 ммоль/л (2,5–3,0 мэкв/л). (2С)

5. Решение о назначении фосфатснижающей терапии у пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии рекомендуется принимать в случае прогрессирующего или постоянного повышения уровня фосфатов в сыворотке крови. (Не оценивается)

6. При лечении пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии рекомендуется ограничивать применяемые дозы кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов. (2В)

7. Также рекомендуется избегать длительного применения алюминийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов, а для пациентов с хронической болезнью почек G5D стадии — избегать попадания алюминия в диализат во избежание интоксикации. (1С)

8. Пациентам с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии на время лечения при гиперфосфатемии (проводимого отдельно или в ходе комплексной терапии) рекомендуется ограничить употребление продуктов, содержащих фосфаты. (2D) При составлении диетических рекомендаций желательно учитывать все источники фосфатов (животные, растительные, пищевые добавки). (Не оценивается)

9. При стойкой гиперфосфатемии у пациентов с хронической болезнью почек G5D стадии рекомендуется повысить диалитическое удаление фосфатов. (2С)

Лечение при нарушении уровня паратиреоидного гормона

1. Для пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5 стадии, не находящихся на диализе, оптимальный уровень паратиреоидного гормона не установлен. Однако, если при этом уровень паратиреоидного гормона либо прогрессивно возрастает, либо постоянно превышает верхний предел нормы, предлагается оценить такие модифицируемые факторы, как гиперфосфатемия, гипокальциемия, повышенный захват фосфатов и дефицит витамина D. (2C)

2. Нежелательно назначать стандартное лечение с применением кальцитриола и аналогов витамина D не находящимся на диализе пациентам с хронической болезнью почек G3а–G5 стадии. (2С) Имеет смысл зарезервировать применение этих препаратов для пациентов с хронической болезнью почек G4–G5 стадии с тяжелым и прогрессирующим гиперпаратиреоидизмом. (Не оценивается)

3. Для лиц с хронической болезнью почек G5D стадии рекомендуется поддерживать уровень интактного паратиреоидного гормона, приблизительно в 2–9 раз превышающий максимальное предельное значение нормы. (2С) Заметные изменения уровня паратиреоидного гормона в обоих направлениях обозначенного предела являются рекомендуемым критерием для назначения лечения или его модификации во избежание выхода за границы расширенного диапазона. (2С)

4. Для лиц с хронической болезнью почек G5D стадии необходимое рекомендованное лечение включает кальцимиметики, кальцитриол или аналоги витамина D, или комбинации этих средств. (2В)

5. При резистентной форме гиперпаратиреоидизма у пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5 стадии рекомендована паратиреоидэктомия. (2В)

Лечение костной системы

1. Для пациентов с хронической болезнью почек G3а–G3b стадии при нормальном уровне паратиреоидного гормона и остеопорозом и/или риском переломов в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения рекомендуется лечение как для общей популяции. (2В)

2. Рекомендуемый лечебный подход у пациентов с хронической болезнью почек G3а–G5D стадии с биохимическими нарушениями, низкой минеральной плотностью и/или хрупкостью костей должен учитывать величину, обратимость биохимических нарушений и прогрессирование хронической болезни почек, включая данные биопсии кости. (2D)

Заключение

В базе знаний о хронической болезни почек/минерально-костных нарушениях, несмотря на недавние результаты клинических испытаний, все же есть пробелы. Еще предстоит провести рандомизированные контролируемые сравнительные исследования эффективности кальцийсодержащих и не содержащих кальций фосфатсвязывающих средств для стимулирования накопления костной ткани, а также их влияние на кальцификацию артерий. Немаловажно изучить различные диетические источники фосфатов (растительные, животные или «скрытые», такие как пищевые добавки). Для определения соотношения польза/риск лечения с применением аналогов кальцитриола или витамина D необходимы многоцентровые исследования.

Ketteler M., Block G.A., Evenepoel P. et al. (2018) Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder: Synopsis of the Kidney Disease: Improving Global Outcomes 2017 Clinical Practice Guideline Update. Ann. Intern. Med., 168(6): 422–430.

Александр Гузий

Источник

В статье обсуждается роль минерально-костных нарушений у пациентов с сахарным диабетом и хронической болезнью почек. Отмечается, что эти пациенты подвержены риску развития более ранних и тяжелых нарушений минерально-костного обмена. Подчеркивается необходимость внедрения новых методов диагностики ранних минерально-костных нарушений и проведения терапии, направленной на снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Введение

В настоящее время во всех странах наблюдается рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) и хронической болезнью почек (ХБП), которые часто сопутствуют друг другу [1–4]. Всего в мире насчитывается около 366 млн человек, страдающих СД. Подсчитано, что к 2030 г. число таких больных возрастет до 552 млн [5–7].

СД является ведущей причиной хронической почечной недостаточности (ХПН). Так, в США в 2005 г. СД было обусловлено 44% новых случаев ХПН [8]. По данным Национального института сахарного диабета, болезней пищеварительной системы и почек США (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Disease), количество пациентов, получающих заместительную почечную терапию, в 12 раз выше среди больных СД, чем среди лиц без СД (133 на 100 тыс. населения и 11 на 100 тыс. населения соответственно) [9]. В 2003 г. в Японии было зарегистрировано более 237 тыс. пациентов, получающих заместительную почечную терапию, 41% из них составили больные с диабетической нефропатией на стадии ХПН [10].

Известно, что около 45% больных ХПН умирают, прежде чем начата заместительная почечная терапия [11]. В случае сочетанной патологии (ХБП и СД) этот показатель может быть гораздо выше. Выживаемость больных ХПН также зависит от наличия сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3, 12], которые являются основной причиной смерти в этой группе пациентов [1–3, 11, 12].

Минерально-костные нарушения у пациентов с ХБП и СД

К сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности среди пациентов с СД и ХБП могут привести минерально-костные нарушения [13] – системные нарушения минерального и костного метаболизма, обусловленные снижением почечной функции. Упрощенная схема развития минерально-костных нарушений у пациентов ХБП и СД представлена на рисунке 1.

Минерально-костные нарушения при ХБП – термин, утвержденный Инициативой по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, KDIGO). Новый термин заменил старое определение почечной остеодистрофии, которое не охватывало весь комплекс взаимодействий между Ca, P, паратиреоидным гормоном (ПТГ) и витамином D, нарушением костного метаболизма, минерализацией, объемом, линейным ростом или силой и кальцификацией сосудов и других мягких тканей [14, 15]. Минерально-костные нарушения у пациентов с ХБП определяют уже при скорости клубочковой фильтрации менее 70 мл/мин/1,73м² (II стадия ХБП) [16]. Эти нарушения могут приводить к развитию вторичного гиперпаратиреоза в результате ухудшения функции почек.

Костный метаболизм

Кость – орган-мишень многочисленных изменений, вызванных нарушением функции почек. В костях сосуществуют два основных процесса: резорбция и формирование ткани, направленные на поддержание гомеостаза кальция и фосфора, а также устранение микроповреждений кости и формирование скелета.

Изменения костного метаболизма в патогенезе минерально-костных нарушений у пациентов с ХБП и СД обусловлены:

нарушением депонирования Р и Ca;
нарушениями метаболизма глюкозы [17];
действием инсулиноподобных факторов роста 1 и 2 типа;
поддержанием кислотно-щелочного баланса путем абсорбции и высвобождения щелочных солей – буферов против изменения рН;
накоплением ряда металлов (например, при применении соединений Al для гемодиализа в прошлом);
эндокринной функцией – синтезом фактора роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor-23, FGF-23), снижающего реабсорбцию фосфата почками [18], синтезом остеокальцина. Остеокальцин способствует регуляции гликемии, уменьшению висцеральных жировых отложений, повышению секреции и числа инсулинпродуцирующих клеток и чувствительности к инсулину [19].

Для минерально-костных нарушений при ХБП характерно несколько типов поражения скелета: с высоким обменом (высокий уровень ПТГ, с гиперактивными клетками кости и избыточной костной резорбцией), низким обменом (нормальный или низкий уровень ПТГ, адинамическая кость, небольшая активность клеток кости или ее отсутствие), смешанным обменом (черты обоих вышеуказанных типов без корреляции с уровнем ПТГ), остеопороз (наиболее часто у пожилых больных СД или как осложнение терапии кортикостероидами) и остеомаляция [15].

Фосфор

Начиная со II стадии ХБП при скорости клубочковой фильтрации менее 70 мл/мин/1,73м² [16] уменьшается экскреция фосфора почками. Это приводит к гиперфосфатемии (сывороточный P > 4,6 мг/дл), ингибированию 1-альфа-гидроксилазы и в дальнейшем к невозможности превращения витамина D в его активный метаболит – кальцитриол – в проксимальных почечных канальцах. Высокий уровень фосфора индуцирует повышение уровня FGF-23, синтезируемого остеоцитами, который оказывает фосфатурический эффект [18, 20], уменьшает всасывание фосфора в кишечнике, прямо воздействует на паращитовидные железы, стимулируя секрецию ПТГ, и подавляет образование кальцитриола, являясь его прямым антагонистом [21].

Уровень фосфора у пациентов с СД может быть повышен также из-за метаболического ацидоза и выраженного дефицита инсулина (гипергликемии), что обусловливает перемещение внутриклеточного фосфора во внеклеточную жидкость [22–24].

Гиперфосфатемия, которая запускает «порочный круг», связывающий все компоненты минерально-костных нарушений у пациентов с ХБП [25], повышение FGF-23 и ПТГ, кальцификацию сосудов [26, 27], признана независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [28].

Кальций

Гомеостаз кальция является результатом равновесия следующих процессов: кишечного всасывания, обмена в костях, реабсорбции и выведения почками. Эти процессы регулируются ПТГ и кальцитриолом, которые повышают уровень Ca в крови.

Гипокальциемия характерна для пациентов с ХБП, особенно при СКФ менее 20 мл/мин/1,73м². Гипокальциемия индуцирует секрецию ПТГ, который повышает уровень циркулирующего Ca. ПТГ стимулирует активность остеокластов с высвобождением Ca и влияет на активный витамин D, усиливая всасывание Ca в кишечнике и реабсорбцию в почках [15, 16, 29].

Обмены кальция и фосфора тесно взаимосвязаны, поэтому для выявления минерально-костных нарушений у пациентов с ХБП рассматривается значение произведения Ca × P, но не уровни Ca или P в отдельности. У пациентов, получающих лечение диализом, произведение Ca × P должно быть 2,75 ммоль/л и уровень Р > 1,78 ммоль/л повышает риск смерти на 70% и 32% соответственно. В то же время гипокальциемия не сопровождалась повышением частоты смертей [30].

Применение кальция и/или витамина D может улучшать показатели гликемии, уровень инсулина в крови и предупредить развитие СД. Проведенный метаанализ показал, что терапия витамином D и/или кальцием играет определенную роль в профилактике СД 2 типа, но только в группах высокого риска (с нарушенной толерантностью к глюкозе) [31].

Витамин D

Витамин D – прегормон, получаемый с пищей (10–20%) или синтезируемый в коже (воздействие ультрафиолета преобразует 7-дезоксихолестерол в холекальциферол – витамин D₃). Витамин D₃ проходит активацию в два этапа. Первый – в печени через 25-гидроксилирование с образованием 25-гидроксивитамина D, второй – в почках через 1-альфа-гидроксилирование с образованием активного метаболита 1,25-дигидроксивитамина D, или кальцитриола. Небольшое количество кальцитриола может быть получено через альтернативный путь, так как 1-альфа-гидроксилирование происходит во многих других органах (легких, толстой кишке, молочной железе или простате). Оптимальными значениями сывороточного 25-гидроксивитамина D признаны

40–80 нг/мл [32].

При диабетической нефропатии снижение уровня витамина D может быть обусловлено микро- и макроальбуминурией, протеинурией (почечные потери белка, связывающего витамин D), однако патогенез гиповитаминоза D до конца не ясен [33, 34].

Дефицит витамина D характерен для пациентов с ХБП и приводит к низкому всасыванию кальция в кишечнике, гипокальциемии и увеличению секреции ПТГ с развитием вторичного гиперпаратиреоза, который является независимым фактором риска смерти у пациентов с ХБП [2, 3].

Терапия витамином D направлена на коррекцию гипокальциемии и уменьшает проявления вторичного гиперпаратиреоза, но может осложняться гиперкальциемией и гиперфосфатемией за счет увеличения интестинального всасывания Ca и Р, так как гиперкальциемия и гиперфосфатемия прямо коррелируют с кальцификацией сосудов [35]. В этой связи лечение витамином D должно проводиться под систематическим контролем уровня витамина D, Ca, P и ПТГ.

Несмотря на то что кальцитриол опосредованно регулирует жесткость артериальной стенки, а высокое артериальное давление оказывает влияние на процессы кальцификации сосудов и сердечно-сосудистые осложнения, витамин D, согласно результатам метаанализа, не является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [36].

Парикальцитол – селективный агонист рецепторов витамина D – обладает плейотропным эффектом кальцитриола, и его применение ассоциировано с более выраженным подавлением секреции ПТГ, ингибированием синтеза ренина (уменьшением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, как следствие, замедлением прогрессирования диабетической нефропатии), снижением протеинурии, активности воспаления, атеросклероза и кальцификации сосудов [36, 37].

Паратиреоидный гормон и фактор роста фибробластов 23

ПТГ и FGF-23 являются фосфатурическими гормонами. У здоровых лиц высокий уровень фосфатов в сыворотке индуцирует секрецию ПТГ и FGF-23, которые снижают реабсорбцию и увеличивают экскрецию фосфатов почками [28, 38].

ПТГ – пептидный гормон, секретируемый главными клетками паращитовидных желез, – обеспечивает системный гомеостаз кальция, действуя на основные органы-мишени – кости и почки. На кости ПТГ оказывает двойное действие: увеличивает число и активность остеобластов (анаболический эффект), а также активирует остеокласты (увеличивает резорбцию костной ткани). В почках ПТГ повышает 1-альфа-гидроксилирование, активируя продукцию кальцитриола, который усиливает кишечное всасывание Ca и P [39]. Таким образом, повышение уровня ПТГ увеличивает концентрацию внутриклеточного кальция, а также секрецию FGF-23, который подавляет образование кальцитриола и является его прямым антагонистом [38].

Секрецию ПТГ непосредственно регулируют ионизированный Ca, витамин D, P, Mg. Гипокальциемия и гиперфосфатемия стимулируют, а гиперкальциемия, витамин D и выраженная гипомагниемия тормозят образование ПТГ.

Сочетание СД и ХБП повышает риск метаболического ацидоза из-за снижения реабсорбции бикарбоната в почках. Ацидоз стимулирует образование ПТГ и костную резорбцию. Терапия натрия бикарбонатом может снижать уровень ПТГ до 20% [40], что имеет большое значение, поскольку вторичный гиперпаратиреоз осложняется кальцификацией мягких тканей, сердечных клапанов и сосудов (ПТГ стимулирует высвобождение Ca из костей и отложение в гладких мышечных клетках). Кроме того, уровень ПТГ прямо ассоциирован с артериальной гипертонией, гипертрофией левого желудочка и является независимым фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [41].

FGF-23 – новый гормон среди признанных показателей (ПТГ и витамин D) минерально-костных нарушений у пациентов с ХБП. FGF-23 вырабатывается остеоцитами, и его основной функцией является стимуляция фосфатурии и восстановление нормофосфатемии. FGF-23 уменьшает уровень кальцитриола, что способствует увеличению секреции ПТГ. Снижение уровня FGF-23 повышает уровень кальцитриола и белка Клото [20, 42, 43].

В результате умеренного снижения почечной функции уменьшается экскреция фосфора и повышается его уровень в крови, активизируя синтез и нарастание FGF-23. Увеличение секреции ПТГ способствует дальнейшему нарастанию концентрации FGF-23 и развитию вторичного гиперпаратиреоза, коррелирующего с различными типами нарушений минерализации скелета у пациентов с ХБП (гиперпаратиреоидной остеодистрофией и фиброзным остеитом) [18, 43].

Данные исследований позволяют предположить, что лептин напрямую стимулирует образование FGF-23 в кости [44]. Синтез FGF-23 также связан с дислипидемией – повышением триглицеридов, дефицитом холестерина липопротеинов высокой плотности, гиперинсулинемией (от 8 до 12%), индексом HOMA (Homeostatic Model Assessment), высоким индексом массы тела, абдоминальным ожирением. Однако прямая корреляция FGF-23 с СД еще не доказана [45]. Несмотря на это, было продемонстрировано, что FGF-23 является независимым фактором риска ХПН у пациентов с диабетической нефропатией [46, 47].

Белок Клото*

Реализация эффектов FGF-23 на органы-мишени осуществляется белком Клото – бета-глюкозидазой, трансформирующей канонические рецепторы FGF-23 в специфические [48]. M. Kuro-o, открывший белок Клото, подчеркивал, что белок Клото будет занимать важное место в терапии таких заболеваний, как диабет, ожирение и ХБП.

В почках Клото опосредует экскрецию фосфатов и ингибирование синтеза кальцитриола. Уровень белка Клото уменьшается уже при начальном снижении функции почек и предшествует нарастанию концентраций Р и FGF-23, что может быть ранним признаком и инициатором минерально-костных нарушений у пациентов с ХБП. Установлено, что у пациентов с ХБП снижение экcпрессии матричной РНК белка Клото в почечной паренхиме связано с резистентностью органов-мишеней к действию FGF-23 и по механизму обратной отрицательной связи приводит к повышению уровня последнего.

У больных с терминальной стадией ХПН уровень FGF-23 может увеличиваться в 1000 раз по сравнению с нормой [20]. Несмотря на такое значительное повышение уровня FGF-23, оно не позволяет нормализовать баланс фосфора и приводит к снижению продукции кальцитриола. Это вызывает уменьшение всасывания кальция в кишечнике, гипокальциурию и умеренную гипокальциемию у пациентов с ХБП II–III стадии, ведет к развитию вторичного гиперпаратиреоза [49].

Считается, что применение фосфатсвязывающих препаратов для поддержания нормального уровня Р у пациентов с ХБП и дефицитом белка Клото может уменьшить или даже предотвратить минеральные и сосудистые расстройства [47, 50].

У мышей дефицит белка Клото вызывает гиперфосфатемию, ускоренное старение, развитие атеросклероза, кальциноза и остеопороза [47]. В последнее время получены данные о прямой корреляции уровня FGF-23 со степенью кальцификации сосудов [51] и гипертрофии левого желудочка [52]. Эффекты FGF-23 в норме и при патологии представлены в обзоре, проведенным Е.М. Шутовым (рис. 2) [49].

Кроме этого, белок Клото блокирует внутриклеточные химические сигналы, которые передаются посредством инсулина и инсулиноподобных факторов роста, обеспечивая в определенной мере чувствительность организма к инсулину. Опыты на мышах показали, что уровень инсулина в крови трансгенных мышей был гораздо выше, чем в контрольной группе, а у мышей, лишенных гена белка Клото, наоборот, значительно ниже нормального уровня [53].

Уровень белка Клото был впервые оценен с учетом различных значений гликированного гемоглобина (HbA1c). Образцы анализов были разделены на две группы: контрольная – с HbA1c

Кальцификация сосудов

Сосудистая кальцификация у пациентов с минерально-костными нарушениями при ХБП представлена двумя основными формами – кальцификацией интимы сосудов в сочетании с атеросклеротическим поражением и кальцификацией медии сосудов (вариантом артериосклероза).

Артериальный медиакальциноз, или склероз Менкеберга, характеризуется отсутствием накопления липидов и клеток воспаления в сосудистой стенке и обусловлен фенотипической трансформацией гладкомышечных клеток в остеобластоподобные [56, 57]. Артериальный медиакальциноз превалирует у пациентов с минерально-костными нарушениями при ХБП и признан специфическим для пациентов с СД. Фенотипические и молекулярные признаки кальцификации медии у больных СД и пациентов с ХБП совпадают [58].

Патогенез эктопического окостенения, происходящего в гладких мышечных клетках, очень сложный, и нарушение минерального обмена играет ключевую роль в этом процессе. Повышение уровня фосфора >2,4 ммоль/л индуцирует кальцификацию гладкомышечных клеток in vitro. Подобно фосфору, повышение концентрации кальция (> 2,6 ммоль/л) в культуре медии приводит к минерализации и фенотипическому изменению гладкомышечных клеток в остеобластоподобные клетки [59]. В последнее время получены данные о прямой корреляционной связи уровня FGF-23 c кальцификацией сосудов, однако она еще не объяснена [49].

Между тем известно, что воспаление, уремия, концентрация ПТГ, Ca, P, остеонектина, остеопонтина и гомоцистеина играют важную роль в сосудистой кальцификации [15], которая является важным фактором риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности пациентов с ХБП [2, 3, 12, 26, 27, 29, 60].

Заключение

Минеральные и костные нарушения могут выявляться при снижении СКФ менее 70 мл/мин/1,73м² еще до установления III стадии ХБП. Ухудшение почечной функции и прогрессирование минерально-костных нарушений при ХБП осложняются развитием вторичного гиперпаратиреоза. Пациенты с СД и ХБП подвержены риску развития более ранних и тяжелых нарушений минерально-костного обмена, которые являются ведущей причиной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в этой группе больных. В этой связи необходимо внедрение новых методов диагностики ранних минерально-костных нарушений у пациентов с ХБП и СД и проведение терапии (фосфатсвязывающие препараты, витамин D), направленной на снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.

Источник