Нарушение функции при ишемической болезни сердца
НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ, Москва
Один из основных постулатов медицины гласит, что оптимальное лечение заболевания невозможно без знания его причины. Однако этот принцип трудно применим, когда речь заходит о хронической сердечной недостаточности (ХСН). Это связано с тем, что, хотя болезни, приводящие к развитию ХСН, многочисленны и разнообразны, финальный итог для всех один — декомпенсация сердечной деятельности. Возникает иллюзия, что причина ХСН уже не имеет значения и лечение во всех случаях одинаково: будь то ишемическая болезнь сердца (ИБС), дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) или гипертоническое сердце. Однако это не так. Любая болезнь, лежащая в основе ХСН, имеет свои особенности, откладывающие отпечаток на течение сердечной недостаточности, ее терапию и прогноз. Тем более это относится к такому частому и серьезному заболеванию, каким в настоящее время является ИБС.
Эпидемиология
В настоящее время считается доказанным, что ИБС является основной этиологической причиной развития сердечной недостаточности. Этот вывод можно сделать на основании анализа результатов специальных эпидемиологических исследований в популяциях, а также по оценке контингента больных, включенных в многоцентровые исследования по выживаемости больных ХСН. Так, в 10 таких исследованиях, проведенных в последние годы, ишемическая этиология декомпенсации была отмечена в среднем у 64% больных (табл. 1). Разброс результатов этих исследований объясняется различием диагностических критериев ИБС, используемых в разных центрах, популяционными различиями, а также может быть связан с исследуемым препаратом. Так, в работах, связанных с b-блокаторами (в табл. — это исследования CIBISI и USCT), существенное место среди причин ХСН наряду с ИБС занимает ДКМП (36 и 52% соответственно); там же, где исследуются ингибиторы АПФ, основной причиной декомпенсации является, как правило, ИБС, а частота случаев ДКМП не превышает 22%.
Эпидемиологические исследования в популяциях также свидетельствуют о существенном преобладании ИБС среди основных причин развития ХСН (табл. 2). В исследовании распространенности ХСН в городе Глазго ИБС, как причина ХСН, наблюдалась у 95% больных (!). Из результатов этих же исследований следует, что артериальная гипертония также занимает значительное место в структуре причин развития ХСН, хотя в клинической практике гипертония чаще всего сочетается с ИБС. А вот роль ДКМП, как причины ХСН, в таких эпидемиологических исследованиях невелика и оценивается 0—11%.
В ретроспективном исследовании, проведенном в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, также было выявлено, что ИБС в последние годы стала главной причиной развития сердечной недостаточности [2], причем “вклад” ИБС в общую структуру заболеваемости ХСН постоянно увеличивается (табл. 3).
Патофизиология сердечной недостаточности при ИБС
Механизмов развития и прогрессирования сердечной недостаточности при ИБС может быть несколько. Самым важным из них является, безусловно, инфаркт миокарда (ИМ). Внезапная “потеря” более или менее обширного участка сердечной мышцы приводит к развитию дисфункции желудочка(ов), и если больной не погибает (что бывает в 50% случаев), дисфункция со временем, как правило, манифестирует симптомами сердечной недостаточности. В исследовании TRACE [3] у 40% больных, перенесших ИМ, уже в первые дни отмечалась тяжелая дисфункция ЛЖ, причем у 65% это был первый в жизни инфаркт; у 74% из них вскоре развилась клиническая картина сердечной недостаточности. Однако и те 60% больных, которым удается избежать развития дисфункции на раннем этапе заболевания, не могут считать себя в “безопасности”. За обширным инфарктом следуют изменения сердечной мышцы, получившие название “ремоделирование” сердца. Этот феномен включает в себя процессы, затрагивающие пораженную область и здоровые участки миокарда, когда инфарктная зона “растягивается”, не в силах противостоять возросшему внутрижелудочковому давлению, а непораженные участки гипертрофируются и дилатируются, приспосабливаясь к новым условиям функционирования. Ремоделирование — процесс, который включает изменение во времени формы и функции желудочков, экспансию рубцовой ткани, что тесно сопряжено с изменением нейрогуморального фона организма.
Однако особенности развития ХСН у больных ИБС обусловлены не только желудочковой дисфункцией, но также постоянным участием в этом процессе коронарной недостаточности.
Частые эпизоды локальной ишемии приводят к периодам усиления локальной систолической дисфункции, проявляющейся одышкой (эквивалент стенокардии). Так, например, в исследовании SOLVD 37% больных ХСН предъявляли жалобы также на стенокардитические боли [4]. Частые эпизоды появления и исчезновения ишемии способствуют продлению систолической дисфункции в этих областях, что эквивалентно состоянию “оглушенного” (stunning) миокарда, описанного при окклюзии и последующем “открытии” соответствующей коронарной артерии. Персистирующая коронарная недостаточность вносит важный вклад в развитие как систолической, так и диастолической дисфункции ЛЖ.
Другой механизм систолической дисфункции у больных ИБС связан с таким явлением, как “гибернация” миокарда, являющимся адаптивной реакцией в условиях постоянно сниженного коронарного кровотока. Тканевая перфузия в этих условиях достаточна для поддержания существования кардиомиоцитов (в том числе ионных токов), но недостаточна для их нормальной сократимости. Этот процесс приводит к постепенной гипоконтрактильности всего миокарда и прогрессированию дисфункции ЛЖ. Последние данные свидетельствуют, что гибернация миокарда неизбежно заканчивается некрозом, если коронарный кровоток не возрастает.
Таким образом, вдобавок к таким необратимым изменениям, как постинфарктный рубец, еще присоединяются персистирующая ишемия миокарда, оглушенный и гибернированный миокард — все вместе вносят свою специфику в развитие ХСН у больных ИБС.
Еще одним важным фактором возникновения миокардиальной дисфункции у больных ИБС является нарушение функции эндотелия коронарных сосудов, свойственное этой патологии. Эндотелиальной дисфункцией принято обозначать нарушение способности этих клеток продуцировать специфические (сосудистые) факторы релаксации (NO, простациклин, фактор гиперполяризации). Доказано, что дисфункция эндотелия активизирует деятельность нейрогормонов, ответственных за развитие и прогрессирование ХСН: эндотелина-1, ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем, фактора некроза опухоли-a. Кроме того, эндотелиальная дисфункция у больных ИБС блокирует миграцию гладкомышечных клеток и их пролиферацию в стенке сосуда, увеличивает проницаемость стенки для липидов, что способствует дальнейшему развитию атеросклероза и коронарного тромбоза, который, в свою очередь, вызывает персистирующую ишемию миокарда и дисфункцию ЛЖ.
Эффективность медикаментозной терапии ХСН при ИБС
Дигоксин
В исследовании DIG [5] было показано, что у больных ХСН дигоксин на 26% увеличивает частоту развития ИМ, что косвенно может свидетельствовать о потенциально неблагоприятном влиянии гликозидов на течение ИБС. Это может быть связано с ростом потребления О2 на фоне увеличения сократимости миокарда. Несмотря на это, такой важный показатель, как риск развития смерти и/или вынужденной госпитализации из-за прогрессирования ХСН при применении дигоксина, все-таки имел тенденцию к снижению, хотя степень этого снижения у больных ИБС была менее значима (на 21%), чем у пациентов с ХСН неишемической этиологии (снижение на 33%).
Ингибиторы АПФ
Практически все клинические исследования свидетельствуют о выраженном положительном влиянии иАПФ не только на показатели смертности, но и на развитие ИБС, в том числе и у больных с ХСН или систолической дисфункцией миокарда. Так, по данным основных многоцентровых исследований, снижение риска развития ИМ при применении иАПФ у таких пациентов достигает 12—25% (рис. 1).
Успех применения иАПФ у больных ХСН ишемического генеза может быть связан с уникальным свойством препаратов этого класса улучшать не только гемодинамический и нейрогуморальный статус, но также нормализовать эндотелиальную функцию коронарных артерий, роль которой в патогенезе сердечной недостаточности в настоящее время уже не вызывает сомнений. Кроме того, иАПФ способствуют улучшению показателей фибринолитической активности плазмы, что оказывает профилактическое действие на развитие коронарного тромбоза.
Клиническим подтверждением собственно “антиишемических” свойств иАПФ могут служить результаты исследования QUIET, в котором добавление иАПФ квинаприла больным ИБС при сохраненной функции желудочков снижало частоту коронарных осложнений на 10% [6]. При сочетании ИБС с ХСН среднее снижение риска смерти, связанное с применением препаратов этого класса, достигает 23%, о чем свидетельствуют результаты метаанализа Garg&Yusuf, проведенного по результатам 32 плацебо-контролируемых исследований [7]. Другой важный вывод этого метаанализа свидетельствует о том, что в подгруппе больных с сердечной недостаточностью неишемической этиологии (не ИБС) эффект АПФ был также положительным, но все-таки несколько меньшим, чем у пациентов с ишемией миокарда (табл. 4).
Несмотря на такие благоприятные для больных ИБС предпосылки, в 2 крупнейших исследованиях с эналаприлом (V-HeFT II и SOLVD prevention & treatment) эффективность лечения сердечной недостаточности ишемической этиологии была существенно ниже, чем при декомпенсации неишемического генеза (см. табл. 4).
То, что действие иАПФ зависит от этиологии декомпенсации и может быть менее эффективным при ХСН ишемического генеза, было подтверждено в ретроспективном исследовании, проведенном в НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. 6-летнее применение иАПФ у больных ХСН ишемической этиологии уменьшало риск их смерти в среднем на 26%, а у аналогичных больных с ДКМП — на 60% [2].
b-Блокаторы
Ишемия миокарда является одним из основных показаний к применению b-блокаторов, однако присоединение к ИБС недостаточности кровообращения до последнего времени считалось опасным для применения препаратов с отрицательными инотропными свойствами и служило даже противопоказанием для такой терапии. Тем не менее еще в 80-х годах было известно, что эффективность b-блокаторов у больных с ИМ, осложненным ХСН, даже выше, чем у пациентов без сердечной недостаточности (рис. 2).
После продолжительного периода поиска и колебаний целесообразность применения b-блокаторов в лечении больных ХСН перестала быть предметом дискуссий и стала очевидной лишь в последние 1—2 года, после завершения трех крупных многоцентровых исследований с карведилолом (USCT), бисопрололом (CIBIS II) и метопрололом (MERIT-HF).
Во всех этих работах применение b-блокаторов дополнительно к основной терапии (иАПФ+диуретики/гликозиды) уменьшало риск смерти в среднем на 34—65%. Причем положительный эффект терапии наблюдался в подгруппах больных как с ишемическим, так и неишемическим генезом сердечной декомпенсации.
Противоишемические и антиангинальные свойства b-блокаторов теоретически предполагают их преимущество при использовании у больных с ХСН ишемической этиологии. Однако в реальной клинической практике это подтверждается лишь отчасти. Как видно из табл. 5, при ИБС b-блокаторы имели недостоверное преимущество лишь в 2 исследованиях из 4. Более того, в одном из исследований (CIBIS I) бисопролол практически не влиял на смертность пациентов с ишемией миокарда при выраженном положительном эффекте у больных ДКМП.
Амиодарон
Эффективность амиодарона у больных с ИБС ассоциируется главным образом со снижением внезапной, аритмической смерти.
Так, в Канадском (CAMIAT) и Европейском (EMIAT) исследованиях у больных в постинфарктном периоде амиодарон не влиял на общую смертность больных, но достоверно уменьшал риск внезапной (аритмической) смерти (табл. 6).
По данным метаанализа АТМА, включившего в себя 13 основных исследований у больных с дисфункцией ЛЖ и/или сердечной недостаточностью, наряду со снижением аритмической смерти (на 29%) применение амиодарона все же сопровождалось уменьшением риска и общей смертности в среднем на 13% [11].
Однако связь этиологии ХСН с эффективностью этого препарата неоднозначна. Так, в исследовании CHF-STAT тенденция к снижению смертности на фоне терапии амиодароном отмечалась только у больных с неишемическим характером декомпенсации (20%, p=0,07); в то же время эффективность терапии больных ИБС приближалась к 0. В отличие от этой работы в аргентинском исследовании GESICA снижение риска смерти и/или госпитализации при применении амиодарона у больных ХСН составило в среднем 31%, но относительный “успех” имели уже больные с ИБС: снижение риска у них составило 38% против 23% у больных с кардиомиопатиями.
Антагонисты кальция
Эффективность применения антагонистов кальция у больных ХСН исследована недостаточно. Однако данные даже единичных работ дают противоречивые результаты. Исследование PRAISE I с амлодипином показало, что назначение этого препарата (на фоне иАПФ, диуретиков, гликозидов) сопровождается недостоверным снижением фатальных и нефатальных осложнений, а также частоты смертельных исходов в среднем на 9%. Причем этот “успех” был достигнут исключительно “благодаря” больным с ХСН неишемической этиологии (ДКМП, гипертоническое сердце и т.п.), у которых снижение риска смерти, ассоциированное с амлодипином, составило 46%; в то же время у больных ИБС этот показатель практически не менялся (табл. 7).
Прямо противоположные результаты были получены в исследовании V-HeFT-III с антагонистом кальция III поколения фелодипином: при ХСН у больных ИБС отмечалось снижение смертности в среднем на 18%; в то же время в подгруппе пациентов без ИБС число смертельных исходов на фоне этой терапии даже несколько превысило показатели в контрольной группе.
Заключение
Ближайшие и отдаленные тенденции в развитии сердечно-сосудистых заболеваний свидетельствуют, что рост числа больных ИБС сохранится и ХСН, как осложнение ИБС, в следующем веке станет одной из главных причин госпитализаций и смертности населения, особенно в старшей возрастной группе. В этой связи возникает вопрос: существуют ли надежные способы профилактики и лечения этого синдрома?
Анализ основных многоцентровых исследований не дает однозначного ответа: эффективность лечения пациентов ХСН при ИБС нередко бывает хуже, чем больных с декомпенсацией неишемической этиологии, например при ДКМП.
Причины этого явления могут быть связаны с “двойным” патогенезом ХСН при окклюзивном поражении коронарных артерий, который требует воздействия не только на процессы ремоделирования сердца, но и эффективного восстановления перфузии миокарда. Отсюда можно предположить, что без адекватной реваскуляризации сердечной мышцы трудно добиться успеха в предупреждении и лечении недостаточности кровообращения у больных с коронарным атеросклерозом. К сожалению, серьезных подтверждений этой концепции пока нет, поскольку больные с симптомами сердечной недостаточности, как правило, исключаются из исследований по реваскуляризации миокарда. Отдельные работы, проведенные с больными без выраженной дисфункции миокарда, показывают, что при 3—11% операционной летальности, 5-летняя выживаемость оперированных пациентов относительно удовлетворительная, но не лучше (а возможно, и хуже), чем у тех, кто получал адекватную медикаментозную терапию [1]. Безусловно, эти выводы не могут быть окончательными, поскольку решение вопроса об эффективности хирургических методов лечения таких больных требует проведения специально организованных исследований.
Необходимость “сосудистого коронарного” воздействия на больных ХСН ишемической этиологии получила неожиданное подтверждение при исследовании эффектов гиполипидемических препаратов (статинов) у больных с дислипопротеидемией и ИБС. Так, в исследовании CARE применение правастатина снижало частоту повторных инфарктов и смертности у больных с асимптоматической дисфункцией ЛЖ, а симвастатин в исследовании 4S вообще предупреждал развитие сердечной недостаточности [1]. Результаты этих исследований наводят на мысль, что если ингибиторы АПФ могут стать важным средством лечения больных ИБС, то статины — необходимым компонентом терапии больных ХСН ишемической этиологии.
Таким образом, сердечная недостаточность у больных с ИБС в настоящее время остается серьезной проблемой, решение которой возможно лишь при объединении усилий эпидемиологов и терапевтов, кардиологов и кардиохирургов, направленных как на профилактику и лечение коронарной болезни, так и на устранение ее осложнений — дисфункции желудочков и сердечной недостаточности.
Литература
1. Cleland J.F.G., McGowan J. Heart Failure due to Ischaemic Heart Disease: Epidemiology, Pathophysiology and Progression. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33 (suppl. 3): S17—S29.
2. Ю.Н.Беленков, В.Ю.Мареев, Ф.Т.Агеев. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. М., “Инсайт”, 1997.
3. Kober L., Torp Pedersen., Carlsen J.E. et al. A clinical trial of the angio-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 1995; 333: 1670—6.
4. Effects of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. The SOLVD investigators. N Engl J Med. 1991; 325: 293—302.
5. The Digitalis Investigation Group. The effect of Digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525—33.
6. Cashin-Hemphill L, Dinsmore RE, Chan RC et al. Atherosclerosis progression in subjects with and without post-angioplasty restenosis in QUIET. J am Coll Cardiol 1997; 29 (suppl. A): 418A.
7. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trial of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. JAMA 1995; 1450—6.
8. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001—07.
9. Julian DG, Camm AJ, Frangin G. Et al. Randomozed trial of effect of amiodarone on mortality in patients with left-ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT. Lancet 1997; 349: 667—74.
10. Cairns JA, Connolly SJ, Roberts R. Et al. Randomozed trial of outcome after myocardial infarction in patient with frequent or repetitive premature depolarisation: CAMIAT. Lancet 1997; 349: 675—82.
11. Amiodaron Trials Meta-Analisis (ATMA). Lancet 1997; 350: 1417—24.
ИБС является основной этиологической причиной развития сердечной недостаточности.
Рис. 1. Риск развития ИМ (данные многоцентровых, плацебо-контролируемых исследований с различными ингибиторами АПФ).
Рис. 2. Абсолютное число спасенных жизней на 1000 пролеченных b-блокаторами больных, перенесших инфаркт миокарда. Зависимость эффекта от наличия или отсутствия сопутствующей сердечной недостаточности.
Тимолол — Норвежское исследование с тимололом;
ВНАТ — исследование с пропранололом;
Гётеборг — исследование с метопрололом (1).
Источник
ИБС – термин “ишемическая болезнь сердца” (ИБС), принятый Всемирной организацией здравоохранения в 1965 г., обозначал патологическое состояние, характеризующееся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий сердца.
Несмотря на то, что поражения коронарных артерий сердца и, как следствие, ишемия миокарда могут быть обусловлены многими заболеваниями – как наследственными (дефекты сосудов) и воспалительными (васкулиты, большие коллагенозы, инфекционные поражения, например сифилис), так и обменными, наиболее частой причиной ИБС является атеросклероз (97-98%). В тех случаях, когда не наблюдается видимых нарушений коронарных артерий сердца, полагают, что причиной ишемии может быть нарушение нервной регуляции артерий, приводящее к их спазму.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является основной проблемой в клинике внутренних болезней, в материалах ВОЗ характеризуется как эпидемия ХХ века. В статистическом бюллетене мирового здоровья в 1990 г. были опубликованы данные, согласно которым смертность только от одной коронарной болезни сердца превышает смертность от всех видов неопластических заболеваний (соответственно 21,7 и 20,8%).
К настоящему времени накоплен огромный фактический материал, свидетельствующий о полиморфизме ИБС. Это позволило различить несколько форм ишемической болезни сердца и несколько вариантов ее течения.
В марте 1979 года ВОЗ принята новая классификация ИБС, в которой выделяют пять форм ишемической болезни сердца:
1) первичная остановка кровообращения;
2) стенокардия;
3) инфаркт миокарда;
4) сердечная недостаточность;
5) аритмии.
Основное внимание привлечено к инфаркту миокарда – самой тяжелой и распространенной острой форме ишемической болезни сердца (ИБС). Значительно меньше описаны в литературе формы ишемической болезни сердца, протекающие хронически – это атеросклеротический (коронарогенный) кардиосклероз, хроническая аневризма сердца, стенокардия. В то же время атеросклеротический кардиосклероз, как причина смертности среди болезней органов кровообращения, в том числе и среди форм ишемической болезни сердца (ИБС), стоит на первом месте.
Этиология и патогенез ишемической болезни сердца (ИБС)
Адекватность коронарного кровоснабжения метаболическим запросам миокарда определяется тремя основными факторами: величиной коронарного кровотока, составом артериальной крови (в первую очередь степенью ее оксигенации) и потребностью миокарда в кислороде. В свою очередь, каждый из этих факторов зависит от ряда условий. Так, величина коронарного кровотока обусловливается уровнем кровяного давления в аорте и сопротивлением коронарных сосудов. Кровь может быть менее богатой кислородом, например при анемии. Потребность миокарда в кислороде может резко увеличиваться при значительном повышении артериального давления, при физической нагрузке.
Немаловажное значение в патогенезе ишемической болезни сердца придают изменению активности симпато-адреноловой системы. Возбуждение последней приводит к повышенному выделению и накоплению в миокарде катехоламинов (норадреналина и адреналина), которые, изменяя метаболизм в сердечной мышце, увеличивают потребность сердца в кислороде и способствуют возникновению острой гипоксии миокарда вплоть до его некроза. При непораженных атеросклерозом коронарных сосудах лишь чрезмерное накопление катехоламинов может привести к гипоксии миокарда. В случае склероза коронарных артерий, когда способность их к расширению ограничена, гипоксия может наступить и при небольшом избытке катехоламинов.
Биохимические изменения при ишемической болезни сердца (ИБС)
Каскад метаболических реакций при ишемии:
- накопление активных форм неокисленных жирных кислот
- ацидоз
- изменение ионного равновесия
- повреждение мембран
- накопление свободных радикалов кислорода
- уменьшение электрической активности
- воспалительная реакция
При ишемической болезни сердца (ИБС), сопровождающейся гипоксией тканей, выявляют значительную активацию процессов свободнорадикального окисления, накопление токсичных продуктов перекисного окисления липидов, повреждение регуляторных систем антиокислительной защиты. Нарушение нормального функционирования электронтранспортных цепей мембранных комплексов клетки способствует образованию активных форм кислорода, что обусловливает повреждение клеток и субклеточных частиц. Эти процессы связаны с активацией свободнорадикального окисления липидов, возникающего при гипоксическом состоянии.
При скоропостижной смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) выявляются изменения углеводного обмена в сердечной мышце, особенно в намечающихся или выраженных зонах ишемии: обнаружено резкое снижение количества гликогена и глюкозы более чем в 5 раз и, в ряде случаев, полное исчезновение их при одновременном повышении содержания молочной кислоты почти в 3 раза. Отмечено падение активности фосфогексоизомеразы на 21 – 28%, альдолазы на 46 – 49 % и лактатдегидрогеназы на 19 – 25%.
Вне зон ишемии также наблюдалось снижение содержания гликогена и глюкозы, повышение количества молочной кислоты и падение активности ферментов гликолиза, но менее выраженное. В скелетных мышцах и печени содержание гликогена и глюкозы сохранялось в пределах контрольных исследований, а количество молочной кислоты несколько повышено. Установлено, что при ишемической болезни сердца наблюдается перестройка изоферментного спектра сердечной мышцы, прежде всего в зонах ишемии.
Механизмы повреждения миокарда при коронарной недостаточности
Значительное увеличение расхода кислорода и субстратов обмена веществ миокардом, а также нарушение оттока продуктов нарушенного обмена веществ, ионов, биологически активных соединений в условиях КН обусловливает «включение» ряда общих («типовых») механизмов повреждения миокарда:
– расстройство процессов энергетического обеспечения кардиомиоцитов;
– повреждение их мембранного аппарата;
– альтерацию ферментных систем клеток;
– дисбаланс ионов и жидкости;
– расстройство механизмов регуляции сердца.
Указанные механизмы действуют как в зоне ишемии, так и за ее пределами, хотя в последней — в существенно меньшей мере.
Расстройство процессов энергетического обеспечения кардиомиоцитов
Нарушение «энергоснабжения» клеток миокарда является инициальным и одним из главных факторов их повреждения при КН.
При этом реакции энергообеспечения нарушаются на основных его этапах:
1) ресинтеза АТФ;
2) транспорта его энергии от мест продукции (в гиалоплазме и митохондриях) к эффекторным структурам клеток: миофибриллам, саркоплазматической сети, Т-системам, ионным «насосам» и др.;
3) утилизации энергии АТФ.
В норме в аэробных условиях основными субстратами для синтеза АТФ служат жирные кислоты (65 — 70%), глюкоза (15 — 20%) и молочная кислота (10 — 15%). Роль аминокислот, кетоновых тел и пирувата в энергообеспечении миокарда сравнительно невелика.
В условиях ишемии быстро истощается резерв кислорода, связанного с миоглобином, и интенсивность окислительного фосфорилирования в митохондриях значительно снижается. В связи с низкой концентрацией — акцептора протонов и электронов — нарушается их транспорт компонентами дыхательной цепи и сопряжение с фосфорилированием АДФ. Это обусловливает снижение концентрации в кардиомиоцитах АТФ и креатинфосфата (КФ), причем скорость и степень уменьшения содержания КФ превышает таковые для АТФ. Так, уже через 30 с после коронарной окклюзии у собак КФ составляет лишь 44% исходного уровня, в то время как АТФ — 82%. Последнее свидетельствует о том, что КН сопровождается не только нарушением продукции энергии, но и транспорта ее к местам утилизации. Причиной этого является, в частности, потеря клетками миокарда изоэнзимов креатинфосфокиназы (КФК).
Нарушение аэробного синтеза АТФ обусловливает активацию гликолиза и накопление в миокарде лактата. Установлено, что уменьшение коронарного кровотока сопровождается значительным увеличением экстракции глюкозы из крови и коэффициента ее утилизации. Одновременно быстро уменьшаются запасы гликогены в самих кардиомиоцитах. Отсутствие при этом повышения (и даже снижение) «захвата» свободных жирных кислот указывает на возросшую роль гликолиза в энергообеспечении ишемизированного миокарда.
Активация гликолитического пути метаболизма углеводов сопровождается быстрым развитием ацидоза. В пробах крови из коронарного синуса, также в биоптатах из зоны ишемии миокарда, взятых в пределах первой минуты после окклюзии коронарной артерии (у собак), определяется повышенное содержание молочной кислоты. В течение 2 мин после перевязки венечной артерии рН крови коронарного синуса понижается в среднем на 0,4 единицы. Развитие внутри- и внеклеточного ацидоза существенно изменяет проницаемость мембран для метаболитов и ионов, подавляет активность ферментов процесса энергообеспечения (в том числе энзимы гликолитической продукции АТФ), синтеза клеточных структур, транспорта субстратов обмена веществ и катионов.
Указанные механизмы реализуют свое действие главным образом в ишемизированном регионе сердца. В отдаленных от него участках процесс ресинтеза АТФ страдает в значительно меньшей мере, хотя и в них может развиваться дефицит кислорода и субстратов метаболизма в связи со значительным увеличением нагрузки на них. Системы транспорта и утилизации энергии АТФ в указанных участках также нарушаются, однако существенно меньше. Учитывая, что основная «доля» энергии АТФ (около 90% от общего количества) потребляется в реакциях, обеспечивающих контрактильный процесс, расстройство энергоснабжения проявляется главным образом снижением сократительной функции сердца и в связи с этим нарушением кровообращения в органах и тканях.
Дефицит энергии в клетках миокарда обусловливает также развитие аритмий, что является одной из наиболее частых причин внезапной смерти пациентов с КН.
Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем кардиомиоцитов
Основные свойства миокарда (автоматизм, возбудимость, проводимость, сократимость), а также их регуляция в значительной мере зависят от состояния мембран и ферментов клеток миокарда. В условиях КН их повреждение является следствием действия ряда общих механизмов. К числу наиболее значимых среди них относятся избыточная интенсификация свободнорадикальных реакций и перекисного окисления липидов; чрезмерная активация лизосомальных, свободных и мембранно-связанных гидролаз (протеаз, липаз, фосфолипаз и др.); внедрение продуктов указанных процессов (жирных кислот, гидроперекисей липидов, других амфифильных соединений) в мембраны кардиомиоцитов; торможение «субстрат- и энергозависимых» процессов ресинтеза поврежденных липидных и белковых компонентов мембран и синтеза их заново; нарушение конформации молекул белков (структурных, ферментов) и липопротеидов; растяжение и микроразрывы мембран в результате набухания клеток миокарда и их органелл. Важно заметить, что все указанные механизмы прямо или опосредованно обусловливают повреждение, изменение конформации и(или) кинетических свойств ферментов, многие из которых связаны с мембранами кардиомиоцитов
Дисбаланс ионов и жидкости
КН характеризуется существенными нарушениями общего содержания ионов и жидкости в ткани миокарда, их внутри- и внеклеточного соотношения, а также интрацеллюлярного распределения.
Как правило, дисиония развивается «вслед» или одновременно с расстройствами реакций энергообеспечения кардиоцитов, а также — повреждением их мембран и ферментов. Дисбаланс ионов в свою очередь лежит в основе нарушения таких фундаментальных процессов, протекающих в клетках миокарда, как возбуждение, электромеханическое сопряжение, сокращение и расслабление, ритмогенез, расстройство которых характерно для КН. В основе указанных изменений лежит выход ионов калия из ишемизированных кардиомиоцитов, накопление в них натрия, кальция, а также жидкости. В отдаленных от зоны ишемии участках сердца концентрация указанных и других ионов, а также жидкости тоже меняется, однако степень этих изменений значительно меньшая.
В качестве ведущих причин К+ — Na+ дисбаланса при КН называют дефицит АТФ, повышение проницаемости сарколеммы и торможение активности К+Ма2+-зависимой АТФазы, что создает возможность пассивного выхода К+ из клетки и входа в нее Na+ по градиенту концентрации. КН сопровождается также высвобождением больших количеств К+ и Са2+ из митохондрий. Непосредственными факторами, обусловливающими этот процесс, могут быть снижение мембранного потенциала деэнергизированных митохондрий и увеличение проницаемости их мембраны под влиянием ацидоза, продуктов СПОЛ и фосфолипаз, активируемых Са2+. Значительное количество К+ высвобождается и при гликолитиЧеском распаде молекул гликогена (синтез которого идет с захватом ионов калия).
Потеря К+ клетками миокарда при КН сопровождается повышением содержания его в крови. Гиперкалиемия является характерным признаком КН, особенно завершающейся развитием инфаркта миокарда. В эксперименте на собаках уже в первые пять минут ишемии содержание калия в крови, оттекающей как от ишемизированной, так и отдаленной зон, существенно увеличивается.
Нарушение энергообеспечения кардиомиоцитов, повреждение их мембран и ферментов, дисбаланс ионов и жидкости в совокупности обусловливают расстройство механизма регуляции объема клеток миокарда при КН. Последнее является результатом повышения проницаемости клеточных мембран для ионов и органических гидрофильных молекул (белка, углеводов); гиперосмии кардиомиоцитов в результате накопления в них ионов (натрия, кальция) и мелкодисперсных соединений (альбуминов, пирувата, лактата); гипергидратации и набухания клеток; снижение механической прочности биологических мембран.
Расстройство механизмов регуляции функции сердца
Изменение функции сердца в целом, а также характер и степень повреждения отдельных его клеток при КН являются не только результатом прямой альтерации их патогенными факторами ишемии. В значительной мере это обусловлено и расстройством механизмов регуляции сердечной деятельности, которое развивается преимущественно на одном (реже) или нескольких (чаще) уровнях:
на уровне взаимодействия биологически активных веществ (гормонов, нейромедиаторов) с рецепторами. Изменение чувствительности, числа и(или) конформации молекул рецепторов, их липидного окружения в биологических мембранах может существенно модифицировать характер клеточного ответа на регулирующий стимул; на уровне клеточных «посредников» (мессенджеров) регуляторных влияний, в частности циклических нуклеотидов (цАМФ, цГМФ), образующихся в ответ на действие «первых посредников» — нейромедиаторов и гормонов; на уровне метаболических клеточных реакций, регулируемых циклическими нуклеотидами и другими внутриклеточными «медиаторами».
КН характеризуется фазными изменениями активности механизмов регуляции, в том числе — симпатической и парасимпатической. На начальном этапе ишемии миокарда, как правило (хотя и не всегда), наблюдается значительная активация симпатоадреналовой системы. Это сопровождается увеличением содержания в миокарде норадреналина и особенно адреналина. Вследствие этого развивается тахикардия, увеличивается сердечный выброс, как правило, снижающийся сразу после начала эпизода КН. Параллельно с этим могут усиливаться и парасимпатические влияния (о чем свидетельствует увеличение содержания в миокарде ацетилхолина), но степень их усиления меньшая, чем симпатических. Однако, учитывая, что и адрено- и холинореактивные свойства миокарда на начальном этапе КН изменяются примерно в одинаковой мере, эффекты симпатических воздействий на сердце преобладают. На более поздних сроках КН нередко регистрируется уменьшение содержания в миокарде норадреналина и сохранение повышенного уровня ацетилхолина. Одновременно отмечается развитие брадикардии, снижение величины сердечного выброса, скорости сокращения и расслабления миокарда.
В условиях КН (особенно при длительном ее течении) нередко развивается феномен гормононейромедиаторной диссоциации катехоламинов. Характерное для этого феномена значительное увеличение в ишемизированном миокарде концентрации адреналина при одновременном существенном уменьшении в нем содержания норадреналина играет в основном патогенную роль (механизмы кардиотоксиче?