Наследственные болезни клеточных органелл лизосомные болезни

Определение

Термином «лизосомные болезни накопления» обозначают около 30 болезней, вызываемых нарушениями функции лизосом.

Лизосомы — это клеточные органеллы, в которых происходит расщепление макромолекул на составляющие (пептиды, аминокислоты, моносахариды, нуклеотиды, жирные кислоты) под действием кислых гидролаз.

Последние синтезируются в эндоплазматическом ретикулуме, как правило, в виде предшественников. Прежде чем попасть в первичные лизосомы, они претерпевают ряд посттрансляционных модификаций (протеолитическое расщепление, присоединение олигосахаридов к N-концу, присоединение маннозо-6-фосфата).

Первичные лизосомы затем сливаются с фагосомами с образованием вторичных лизосом. Аутофагосомы, морфологически сходные со вторичными лизосомами, содержат фрагменты внутриклеточных структур. Кроме того, лизосомы, участвующие в процессе адсорбционного пиноцитоза, способствуют проникновению в клетку витамина В12, липопротеидов, пептидных гормонов и факторов роста.

В зависимости от природы накапливающихся веществ лизосомные болезни накопления принято разделять на мукополисахаридозы, ганглиозидозы, липидозы, муколипидозы, олигосахаридозы, лейкодистрофии и другие.

Первый шаг к пониманию патогенеза болезней накопления был сделан, когда выяснилось, что в основе болезни Помпе (гликогеноза типа II) лежит недостаточность α-D-глюкозидазы. Опираясь на это открытие, Гере исследовал некоторые другие лизосомные болезни накопления и установил, что в основе любой из них лежат недостаточность одного из лизосомных ферментов и накопление субстрата этого фермента в лизосомах.

Впоследствии к группе лизосомных болезней накопления отнесли и другие болезни — обусловленные недостаточностью сразу нескольких лизосомных ферментов (например, мукосульфатидоз и муколипидозы), а также недостаточностью иных белков, необходимых для нормального функционирования лизосом (например, кофакторов и протективных белков).

Патогенез лизосомных болезней накопления определяется местом катаболизма накапливаемого субстрата, скоростью накопления и размером отложений субстрата. Так, нарушение распада миелина приводит к поражению белого вещества, нарушение распада гликолипидов — к спланхномегалии, а нарушение распада гликозаминогликанов, имеющихся во всех тканях, — к полиорганному поражению.

Для лизосомных болезней накопления характерно прогрессирующее течение; при рождении явных отклонений от нормы не наблюдается, и первые симптомы появляются через несколько месяцев или лет. Болезни существенно различаются по тяжести течения, многие из них приводят к смертельному исходу в детском или подростковом возрасте.

Диагностика

При наличии прогрессирующих неврологических расстройств, гепатоспленомегалии или дизостоза всегда нужно думать о лизосомных болезнях накопления. При сборе анамнеза нужно постараться выяснить родословную больного в трех поколениях, обращая особое внимание на близкородственные браки и сцепленное с полом наследование. Имеет значение и национальность: так, болезни Тея—Сакса, Нимана—Пика и Гоше чаще встречаются у евреев-ашкенази, маннозидозы и аспартилглюкозаминурия — у скандинавов, а ювенильная форма сиалидоза — у японцев.

Обязательно выясняют, как протекало развитие: обычно ребенок сначала развивается нормально, а затем наступают задержка и регресс психомоторного развития. Особенное внимание обращают на неврологические расстройства (эпилептические припадки, ухудшение зрения и слуха), замедленное или неправильное физическое развитие.

Типичны грубые черты лица, макроглоссия, помутнение роговицы, усиленный четверохолмный рефлекс (вздрагивание в ответ на внезапный раздражитель), гепатоспленомегалия, пупочные грыжи, тугоподвижность суставов и контрактуры. Для ранних стадий олигосахаридозов и мукополисахаридозов характерно ускорение роста, а для других болезней этой группы, наоборот, низкорослость.

При неврологическом обследовании определяют степень поражения белого и серого вещества и периферических нервов. При некоторых болезнях имеются типичные поражения кожи: ангиокератомы при болезни Фабри и фукозидозе, ихтиоз при мукосульфатидозе, папулы и плотные узлы на плечах и туловище при синдроме Гунтера.

При офтальмоскопии и осмотре со щелевой лампой можно увидеть помутнение роговицы или темно-красный цвет центральной ямки на фоне бледной сетчатки (симптом вишневой косточки). Исследуют мазок крови (при этом можно обнаружить вакуолизированные лимфоциты), делают анализ мочи на гликозаминогликаны, рентгенографию позвоночника и длинных трубчатых костей. Иногда при световой и электронной микроскопии биоптатов кожи, конъюнктивы, слизистой прямой кишки, костного мозга, печени и периферических нервов можно увидеть набухание лизосом.

Обычно на основании клинической картины, исследования скелета и концентрации гликозаминогликанов в моче можно предположить недостаточность ограниченного числа ферментов, активность которых проверяют в сыворотке, лейкоцитах или культивируемых фибробластах кожи для постановки окончательного диагноза.

Генетика

Почти все лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно. Исключение составляют синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II) и болезнь Фабри, которые наследуются Х-сцепленно.Б

ольшинство лизосомных болезней накопления клинически, биохимически и генетически неоднородны. Иногда эта неоднородность обусловлена многообразием мутаций структурных генов, кодирующих лизосомные ферменты.

Например, одна мутация может привести к полной потере активности фермента, а другая — только к ее снижению, и в этом случае болезнь протекает не так тяжело. Мутации могут влиять на постгрансляционную модификацию ферментов и их сродство к субстратам. Ситуация еще больше осложняется тем, что больные часто наследуют два разных мутантных аллеля — по одному от каждого родителя.

Каждая из двух мутаций у смешанных гетерозигот вызывает свои изменения, что еще больше усугубляет неоднородность биохимических сдвигов. Типичный пример неоднородности лизосомных болезней накопления — это мукополисахаридозы типа I.

Другой вариант генетической неоднородности наблюдается при синдроме Санфилиппо, когда сходный фенотип вызывается мутациями разных генов.

Сейчас уже известно, какие мутации и ферментопатии лежат в основе многих лизосомных болезней накопления, и вьиснена связь между некоторыми мутациями и особенностями клинической картины. Знание такой связи помогает при определении прогноза болезни и медико-генетическом консультировании.

Так, одна из мутаций гена глюкозилцерамидазы (ведущая к замене аспарагина на серин в положении 370) при болезни Гоше предотвращает развитие неврологических расстройств. При болезни Нимана—Пика отсутствие аргинина в положении 608 молекулы сфингомиелиназы вызывает висцеральные нарушения, в частности спланхномегалию, но не сопровождается неврологическими расстройствами.

Лечение и профилактика

Для большинства лизосомных болезней накопления характерны прогрессирующее течение, тяжелые осложнения и ранний смертельный исход. Лечение при них в основном симптоматическое. Единственное важное исключение составляет болезнь Гоше, при которой применяют препарат глюкозилцерамидазы. Однако эффективность этого препарата у больных с поражением ЦНС еще не изучена.

Предпринимались попытки трансплантации костного мозга при мукополисахаридозах, болезнях Нимана—Пика и Гоше. Результаты были различными, но уменьшить поражение ЦНС не удалось ни разу.

Поскольку способы лечения лизосомных болезней накопления не разработаны, особое значение приобретает профилактика. Если у супружеской пары уже есть один больной ребенок, при последующих беременностях им предлагают провести пренатальную диагностику, так как все лизосомные болезни накопления, для которых известен ферментный дефект, можно выявить на этой стадии.

При многих болезнях удается выявить гетерозигот среди родственников больного путем определения активности ферментов или исследования ДНК. Другой способ профилактики — это программы массовых обследований для выявления гетерозиготных носителей, брак между которыми чреват возникновением болезни у потомства.

Такая программа уже создана для болезни Тея—Сакса. Для проведения массовых обследований необходим быстрый и недорогой метод выявления носителей. Обычно они проводятся в популяциях высокого риска, например у евреев-ашкенази, среди которых распространены болезни Тея—Сакса, Гоше и Нимана—Пика. У остального населения мутантные аллели встречаются очень редко, поэтому массовые обследования не оправданы.

Олигосахаридозы

К олигосахаридозам относят фукозидоз, маннозидозы, сиалидоз и аспартилглюкозаминурию. При этих болезнях нарушен распад гликопротеидов. Все они наследуются аутосомно-рецессивно, проявляются неврологическими и соматическими расстройствами и имеют общие черты как с мукополисахаридозами, так и с болезнью Нимана—Пика.

Фукозидоз — это редкая болезнь, связанная с недостаточностью α-L-фукозидазы. Фукозидоз встречается во всех странах, хотя большинство случаев описано в Италии и США У больных уже на первом году жизни отмечают задержку психомоторного развития, соматические нарушения, напоминающие мукополисахаридозы, изменение электролитного состава пота и появление ангиокератом. При тяжелом течении наблюдается быстрый регресс психомоторного развития, и больные умирают в детском возрасте. В более легких случаях продолжительность жизни несколько больше.

Недостаточность α-маннозидазы вызывает α-маннозидоз. Для инфантильной формы α-маннозидоза характерны умственная отсталость, грубые черты лица, множественный дизостоз, спланхномегалия и смерть в детском возрасте.

Больные с ювенильной и взрослой формами α-маннозидоза в раннем детстве развиваются нормально, а в позднем детском или подростковом возрасте у них появляются неврологические нарушения и умственная отсталость.

Аспартил-глюкозаминурия — заболевание, вызванное недостаточностью аспартилглюкозаминидазы, — приводит к выведению больших количеств аспартилглюкозамина с мочой. Заболевание наиболее распространено в Финляндии и проявляется прогрессирующей умственной отсталостью, огрублением черт лица и нарушениями поведения, которые возникают у детей старшего возраста.

Сиалидоз — заболевание, вызванное недостаточностью нейраминидазы. Неонатальная форма сиалидоза проявляется водянкой плода, а инфантильная — поражением почечных клубочков; детская форма проявляется такими же соматическими нарушениями и изменениями черт лица, как синдром Гурлер, а при ювенильной форме в возрасте 10—20 лет появляются миоклония и симптом вишневой косточки. При галактосиалидозе наблюдается сочетанная недостаточность нейраминидазы и β-галакгозидазы из-за дефекта гликопротеида, который защищает оба фермента от разрушения.

Лечение олигосахаридозов не разработано. У одного больного α-маннозидозом наступило улучшение после трансплантации костного мозга. Для всех олигосахаридозов имеются методы пренатальной диагностики, основанные на исследовании ворсин хориона или культуры амниоцитов. Если мутантный аллель известен, то для пренатальной диагностики и выявления носителей можно применить молекулярно-генетические методы.

Лейкодистрофии

В основе лейкодистрофий лежит поражение белого вещества головного мозга. К ним относят, в частности, болезнь Краббе (глобоидноклеточную лейкодистрофию) и метахроматическую лейкодистрофию. Для болезни Краббе, вызванной недостаточностью галакгозилцерамидазы, характерны быстро прогрессирующие неврологические нарушения.

Больные обычно умирают в возрасте до двух лет. При морфологическом исследовании в белом веществе обнаруживают многоядерные глобоидные клетки, почти полную демиелинизацию и глиоз. Окончательный диагноз ставят после измерения активности галакгозилцерамидазы. Лечение симптоматическое. Метахроматическаялейкодистрофия — это недостаточность арилсульфатазы А, при которой в белом веществе ЦНС и периферических нервах накапливаются сульфатированные галактоцереброзиды.

В отличие от болезни Краббе метахроматическая лейкодистрофия может проявляться в любом возрасте. Ее разделяют на позднюю инфантильную, ювенильную и взрослую формы. При поздней инфантильной форме симптомы заболевания обычно появляются на втором году жизни, и болезнь заканчивается смертельным исходом.

Ювенильная и взрослая формы протекают легче и проявляются абазией, умственной отсталостью, нейропатией, эпилептическими припадками, а у взрослых — нарушениями поведения и деменцией. При взрослой форме иногда эффективна трансплантация костного мозга. При обоих заболеваниях возможна пренатальная диагностика.

Гликогеноз типа II

Гликогеноз типа II (болезнь Помпе) — это недостаточность α-D-глюкозидазы, сопровождающаяся накоплением гликогена в лизосомах (в отличие от других гликогенозов, при которых гликоген накапливается в цитоплазме) преимущественно миокарда и скелетных мышц.

Инфантильная форма болезни проявляется кардиомегалией, макроглоссией, мышечной гипотонией и приводит к смерти в грудном возрасте.

Для детской формы характерна нарастающая слабость проксимальных мышц, в том числе дыхательных. У взрослых больных разные мышцы поражаются в разной степени. При диагностике используют ЭМГ. Лечение симптоматическое. Возможна пренатальная диагностика.

Муколипидозы

К группе муколипидозов относят болезнь Леруа (муколипидоз типа И) и псевдогурлеровскую полидистрофию (муколипидоз типа III). Клиническая картина при болезни Леруа во многом напоминает синдром Гурлер; псевдогурлеровская полидистрофия отличается более поздним началом и легким течением.

В основе муколипидозов лежит недостаточность N-ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы — фермента, необходимого для присоединения маннозо-6-фосфата к олигосахаридам лизосомных ферментов. Без маннозо-6-фосфата ферменты не попадают в лизосомы и выводятся из клетки. Для диагностики муколипидозов определяют концентрацию лизосомных ферментов в сыворотке и активность N-ацетилглюкозамин-1 -фосфотрансферазы. Лечение симптоматическое; возможны пренатальная диагностика и выявление носителей.