Наследственные болезни понятие роль генетических и средовых факторов

Болезни, в том числе и наследственные, представляют собой нарушение жизнедеятельности организма под влиянием в первую очередь чрезвычайных раздражителей внешней и внутренней среды. Условия среды, вызывающие заболевания, многообразны. К ним относятся недостаток необходимых пищевых веществ и избыточное питание, токсические вещества и болезнетворные микробы, психогенные и другие воздействия. Все эти условия становятся чрезвычайными и патогенными, если они нарушают гомеостаз.

Однако понятие приспособленности условно. Приспособленность организма человека к средо- вым воздействиям в популяциях колеблется в широких пределах. Еще Гиппократ отмечал, что у больных «тело отличается от тела, природа от природы, питание от питания». У Лукреция читаем: «То, что для одного человека пища, для другого — яд». В современном понимании это один из важных вопросов патологии — проблема индивидуальности. И. В. Давыдовский (1949) отмечает: «Основ-

ное, подчас решающее значение из внутренних причин болезней имеют факторы наследственного предрасположения и индивидуальность».

Предрасположение проявляется в изменении нормы реакции организма на действие факторов внешней среды. Например, у лиц с наследственным предрасположением к диабету изменена норма реакции на такие обычные пищевые вещества, как крахмал , и сахар. Эти соединения становятся чрезвычайным фактором, вызывающим тяжелое расстройство углеводного и общего обмена веществ. Люди с наследственной парамиотонией повышенно чувствительны к холоду. Сырая прохладная погода, температура даже 10—12 °С вызывает у них тонические спазмы мышц. Под влиянием тепла спазмы проходят. Эта патологическая реакция, отмечаемая уже в период младенчества, сохраняется на протяжении всей жизни, не прогрессирует, но и не снижается. Наследственное предрасположение к пигментной ксеродерме обусловлено повышенной чувствительностью к ультрафиолетовым лучам. Даже непродолжительное действие солнечного света вызывает у таких людей хроническое воспаление кожи с последующим развитием ксеродермы.

Рассмотренные примеры предрасположения к болезням, зависящим от мутации единичного гена, — лишь одно из проявлений наследственного разнообразия человечества. Чтобы понять генетические основы индивидуальности, нужно учесть, что генотип каждого человека содержит многие тысячи различных локусов, обусловливающие наследственные признаки. Находящиеся в них аллели (формы существования одного и того же гена) сочетаются в организмах по-разному. Например, подсчитав число возможных сочетаний по 17 независимо наследуемым серологическим реакциям, можно показать, что число различных генотипов, обусловливающих эти реакции у людей, превышает 100 000. Если же учесть не только серологические различия, но и всю совокупность наследственных признаков, то придется признать, что в генетическом плане основу индивидуальности составляют бесчисленные комбинации генов.

Генетическая индивидуальность проявляется в многообразных вариациях строения органов, физиологических функций, биохимических реакций. Интересны сведения, приведенные в книге Р. Уильямса «Биохимическая индивидуальность» (1960). Обследовав молодых здоровых людей, автор показал широкую изменчи-

вость химического состава тканей, различие в типах экскреции, вариации гормональной функции, резкие различия между здоровыми людьми по активности многих ферментов (каталазе плазмы крови, холинэстеразе, кислой и щелочной фосфатазе и др.). Это объясняет различие в реакциях организмов на воздействие патогенных факторов. Воздействие одной и той же интенсивности для одних индивидов может быть чрезвычайным и патогенным, а для других безвредным. Любые болезни, не только наследственные, в известной мере детерминированы генетически. Возможность возникновения, течение, симптоматика и исход каждого заболевания обусловлены взаимодействием средовых и генетических факторов.

Медицинская генетика располагает методами, позволяющими установить соотносительную роль наследственных и средовых факторов при разных проявлениях патологии. Важнейший из них близнецовый метод изложен ниже. Здесь мы отметим только, что при одних болезнях (например, при большинстве инфекций) ведущая роль принадлежит факторам среды, а при других (например, при ферментопатиях) — наследственным факторам.

Выше мы говорили преимущественно о генах, жестко программирующих ту или иную патологию. Однако во многих случаях мутантный аллель обусловливает только предрасположение к болезни. Примером может служить подагра. При подагре наследственно обусловлено нарушение обмена мочевой кислоты, при котором ее концентрация в крови повышена. Из лиц с таким нарушением метаболизма только 10 % заболевают подагрой, причем болезнь развивается обычно в возрасте не менее 30—50 лет. Возникновение и тяжесть болезни заметно зависят от условий внешней среды. Развитию болезни способствуют переедание, злоупотребление мясной пищей, виноградными винами. Интересно указание на значение микроэлементов, особенно молибдена. Он входит в ферментную систему, участвующую в окислении ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту. В местностях, где содержание молибдена в почве повышено, подагра среди населения встречается чаще.

Не меньшее значение имеет и противоположное явление — специфическая наследственная резистентность к определенному заболеванию. Детально изучена специфическая наследственная резистентность к малярии. В некоторых «малярийных» районах Средиземноморья и Юго-Восточной Азии до 20—40 % на-

селения невосприимчиво. У «резистентной» части населения изменено строение эритроцитов и молекулы гемоглобина. В настоящее время известно более 10 наследственных вариаций строения эритроцитов. Одна из них сикле- мия, или серповидно-клеточность, морфологически выражается в изменении формы эритроцитов. В этих случаях в эритроцитах содержится аномальный гемоглобин S, отличающийся от нормального растворимостью и изо- электрической точкой. Различие продуктов расщепления гемоглобина S и нормального заключается в замене лишь одной из 287 аминокислот, входящих в полумоле- кулу гемоглобина. При серповидно-клеточности в 4-м пептиде на 6-м месте (при Се) находится электрически нейтральный валин, а в молекуле нормального гемоглобина на этом месте стоит электрически заряженная глутаминовая кислота. Возбудитель малярии человека узко адаптирован, он способен переваривать человеческий гемоглобин, но не может использовать гемоглобин животных. Очевидно, гемоглобин S также не может быть использован возбудителем малярии. Как предполагает В. П. Эфроимсон (1961), аномальный гемоглобин блокирует ферментные системы плазмодия, что и обусловливает резистентность к малярии.

Биологические механизмы предрасположения и резистентности во многих случаях остаются неизученными. Давно известно существование индивидуальных вариаций резистентности к туберкулезу. Среди потомства больных туберкулезом одни заболевают, а другие остаются здоровыми, несмотря на то, что те и другие живут в обстановке массивной инфекции. Наследование резистентности подтверждено генетическими исследованиями, но конкретные механизмы этого явления еще ждут объяснения.

Феномен предрасположения особенно характерен для полигенных (мультифакториальных) болезней, к которым, как уже отмечалось, относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, шизофрения и др. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертония) представляет интерес как заболевание, возникающее в результате сложного взаимодействия наследственного предрасположения и условий среды. Из внешних условий на развитие болезни влияют все воздействия, вызывающие нервно-психическое перенапряжение (например, длительная сверхурочная работа). Главную роль играет не сам по себе производственный процесс, а обстановка и небла-

гоприятные отношения с людьми на производстве и в быту, особенно отрицательные эмоции и конфликтные ситуации. Однако нервно-психическое перенапряжение вызывает гипертонию только у лиц с наследственным предрасположением, тогда как другие люди даже при более сильном повседневном напряжении остаются здоровыми. Следовательно, при гипертонической болезни существенную роль играет специфическое, генетически обусловленное предрасположение.

Взаимодействие генетических факторов и факторов внешней среды можно проследить на многих наследственных болезнях и аномалиях развития. Близорукость (миопия) — широко распространенная патология зрения. Анализ родословных свидетельствует о том, что в основе близорукости лежит наследственное предрасположение. Она обычно развивается под влиянием условий, вызывающих напряжение зрения (особенно недостаточное освещение). В младших классах процент близоруких детей меньше и близорукость у них ниже, чем у учащихся старших классов. Однако в одних и тех же условиях близорукость развивается преимущественно у лиц с наследственным предрасположением. При дальнозоркости (гиперметропии) наследственные факторы также определяют предрасположение. Анатомическая особенность глаза дальнозорких людей заключается в недостаточной переднезадней длине, приводящей к тому, что фокус, в котором сходятся попадающие в глаз лучи света, лежит позади сетчатки. Ясное зрение достигается аккомодацией хрусталика. С возрастом возможности аккомодации уменьшаются и патология проявляется сильнее. Возрастное снижение способности к аккомодации определяется внешними условиями, главным образом особенностями труда. Важно отметить, что один и тот же фактор — перенапряжение зрения — в зависимости от наследственного предрасположения у одних людей усиливает дальнозоркость, у других близорукость.