Неврологические нарушения при наследственных болезнях обмена веществ
Существует более 100 известных генов, которые могут вызвать эпилепсию
Полногеномные исследования позволяют обнаружить дополнительно 25-40% генов, которые не распознаются другими методами
Наследственные нарушения обмена веществ (НБО)
Группа болезней, в которой нормальные метаболические процессы в тканях нарушены, чаще всего, из-за отсутствия или недостаточности определённого фермента, и, как следствие, патологического накопления веществ, обладающих токсическим
действием или нарушающих способность синтеза других жизненно важных соединений.
Что дает генетическое исследование?
Завершение диагностического поиска
Точный молекулярно-генетический анализ позволяет не проводить дальнейшие диагностические исследования и спрогнозировать реабилитационный потенциал пациента.
Подбор правильного лечения
Часть заболеваний из этой группы имеет патогенетическое лечение, позволяющее избежать или значительно замедлить прогрессирование неврологической симптоматики.
Выявление риска передачи заболевания по наследству
Благодаря генетической диагностике можно просчитать риск заболевания в последующих поколениях и избежать повторных случаев в семье.
О заболевании: причины и виды
Мутации в отдельных генах приводят к нарушению синтеза или разрушения белков, углеводов, жиров или сложных веществ. Большинство из них связаны с дефектами ферментов или транспортных белков, в результате чего происходит блок определенного
метаболического пути, определенная биохимическая реакция перестает работать и в клетках накапливаются субстраты этих реакций и их производные.
Основная симптоматика проявляется из-за накопления токсических веществ перед блоком, патологических альтернативных путей метаболизма, уменьшения продукции энергетических субстратов или как следствие дефицита конечных продуктов биохимической
реакции после блока метаболического пути.
Почти каждое заболевание из этой группы имеет несколько форм, которые различаются по возрасту начала заболевания, клинической выраженности, и, нередко, по типу наследования.
Основные формы НБО:
- Нарушения обменов углеводов (например, болезни накопления гликогена)
- Аминоацидопатии (например, фенилкетонурия)
- Органические ацидопатии (например, алькаптонурия)
- Нарушения окисления жирных кислот (например, глютаровая ацидемия 2 типа)
- Лизосомные болезни (например, болезнь Гоше)
- Порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия)
- Нарушение пуринов или пиримидинов (например, синдром Синдром Лёша-Найхана)
- Нарушение обмена стероидов (например, врожденная гиперплазия надпочечников)
- Пероксисомные болезни (например, синдром Цельвейгера)
- Митохондриальные болезни (например, синдром Кернс-Сейера)
Панель: описание и возможности
Исследование проводится с помощью метода высокопроизводительного секвенирования (NGS) на секвенаторе Illumina NextSeq 500 со средним покрытием не менее 70-100х. В панель «Наследственные нарушения обмена веществ» входят более 500 генов,
отвечающие за развитие наследственных болезней обмена, а также за часть заболеваний со схожими клиническими проявлениями, что позволяет облегчить дифференциальный поиск и выявление причины заболевания.
Показания к проведению исследования
В большинстве случаев врожденные нарушения метаболизма проявляются в первые дни жизни. Однако они могут остаться нераспознанными в период новорожденности, и диагноз может быть поставлен только через несколько месяцев и даже лет, или же
в отдельных случаях дебютировать во взрослом возрасте.
Врожденное нарушение обмена веществ должно рассматриваться, как возможное состояние, у любого ребенка с одним или более из указанных клинических проявлений:
Необъяснимое отставание умственного, двигательного развития, судороги
Повышенный уровень определенных метаболитов в крови или моче (например, при исследованиях мочи на органические ацидурии или крови с помощью тандемной масс- спектрометрии)
Необычный запах мочи или пота, в частности во время острого заболевания
Интермиттирующие эпизоды необъяснимой рвоты, ацидоза, нарушений психики, кома
Классические неврологические синдромы, ассоциированные с известными НБО
| Синдром | Наследственные болезни обмена |
|---|---|
| Психоз, раздражительность, изменение настроения, гиперактивность, возбуждение или галлюцинации | Лизосомные болезни (болезнь Хантера, GM2 ганглиозидоз с поздним началом, болезнь Краббе, НЦЛ), пероксисомные болезни, нарушение метаболизма пуринов, нарушение цикла мочевины, гомоцистинурия и другие. |
Наследственные болезни обмена Лизосомные болезни (болезнь Хантера, GM2 ганглиозидоз с поздним началом, болезнь Краббе, НЦЛ), пероксисомные болезни, нарушение метаболизма пуринов, нарушение цикла мочевины, гомоцистинурия и другие. | |
| Общая умственная отсталость/задержка развития с прогрессирующей неврологической симптоматикой; деменция | Лизосомные болезни, аминоацидопатии, органические ацидопатии, нарушение метаболизма углеводов, нарушение метаболизма микроэлементов (болезнь Вильсона-Коновалова), пероксисомные болезни |
Наследственные болезни обмена Лизосомные болезни, аминоацидопатии, органические ацидопатии, нарушение метаболизма углеводов, нарушение метаболизма микроэлементов (болезнь Вильсона-Коновалова), пероксисомные болезни | |
| Судороги | Преимущественно заболевания, поражающие серое вещество головного мозга, особенно перокисомные заболевания, некоторые лизосомные болезни (особенно нейрональный цероидный липофусциноз), пиридокин-зависимые, биотин-обусловленные синдромы, нарушение обмена пируватов, митохондриальные заболевания |
Наследственные болезни обмена Преимущественно заболевания, поражающие серое вещество головного мозга, особенно перокисомные заболевания, некоторые лизосомные болезни (особенно нейрональный цероидный липофусциноз), пиридокин-зависимые, биотин-обусловленные синдромы, нарушение обмена пируватов, митохондриальные заболевания | |
| Потеря зрения | Вышеперечисленные синдромы |
Наследственные болезни обмена Вышеперечисленные синдромы | |
| Атрофия зрительного нерва | Наследственная атрофия зрительного нерва Лебера |
Наследственные болезни обмена Наследственная атрофия зрительного нерва Лебера | |
| Пигментный ретинит | Нарушения метаболизма пирувата, митохондриальные заболевания, синдром Рефсума, болезни накопление железа, абеталипопротеинемия |
Наследственные болезни обмена Нарушения метаболизма пирувата, митохондриальные заболевания, синдром Рефсума, болезни накопление железа, абеталипопротеинемия | |
| Симптом «вишневой косточки» | Болезнь Тея-Сакса, сиалидоз 2 типа |
Наследственные болезни обмена Болезнь Тея-Сакса, сиалидоз 2 типа | |
| Экстрапирамидные нарушения (в особенности ригидность, тремор или хорея) | Болезнь Вильсона-Коновалова, сидром Леша-Наяна, болезнь Сегава, некоторые органические ацидопатии, нарушения гликолиза |
Наследственные болезни обмена Болезнь Вильсона-Коновалова, сидром Леша-Наяна, болезнь Сегава, некоторые органические ацидопатии, нарушения гликолиза | |
| Атаксия | Нарушение обмена пируватов, нарушение обмена аминокислот, органические ацидопатии, митохондриальные заболевания, дефекты цикла мочевины, нарушения обмена липопротеинов, пероксисомные болезни, некоторые лизосомные болезни |
Наследственные болезни обмена Нарушение обмена пируватов, нарушение обмена аминокислот, органические ацидопатии, митохондриальные заболевания, дефекты цикла мочевины, нарушения обмена липопротеинов, пероксисомные болезни, некоторые лизосомные болезни | |
| Пирамидная симптоматика и мозжечковый синдром с/без периферической нейропатии | Пероксисомные болезни (адренолейкодистрофия, синдром Цельвейгера, позднее начало болезни Рефсума), болезнь Канавана, болезнь Александера, лизосомные болезни |
Наследственные болезни обмена Пероксисомные болезни (адренолейкодистрофия, синдром Цельвейгера, позднее начало болезни Рефсума), болезнь Канавана, болезнь Александера, лизосомные болезни | |
| Периферическая нейропатия с/без дизавтономии | Острая перемежающаяся порфирия, пероксисомные болезни, некоторые случаи болезни Рефсума, некоторые случаи абеталипопротеинемии, семейный амилоидоз |
Наследственные болезни обмена Острая перемежающаяся порфирия, пероксисомные болезни, некоторые случаи болезни Рефсума, некоторые случаи абеталипопротеинемии, семейный амилоидоз | |
| Миопатия | Нет данных |
Наследственные болезни обмена Нет данных | |
| Эпизодические крампи и миоглобинурия, связанная с физической нагрузкой | Нарушения гликолиза и гликогенолиза, нарушение окисления жирных кислот, нарушение цикла карнитина и его производных |
Наследственные болезни обмена Нарушения гликолиза и гликогенолиза, нарушение окисления жирных кислот, нарушение цикла карнитина и его производных | |
| Синдромы с «рванными красными волокнами» | Митохондриальные болезни |
Наследственные болезни обмена Митохондриальные болезни | |
Преимущества генетического исследования заболеваний
Генетические исследования позволяют выявлять мутации в известных генах, ассоциированных с НБО. Со временем уже существующие панели генов дополняются и расширяются с учетом мировых баз данных.
Точный молекулярно-генетический анализ позволяет не проводить дальнейшие диагностические исследования и более точно прогнозировать течение заболевания.
Анализ проходит быстро и безболезненно. Всё, что требуется для анализа – это образец крови. Специалисты сравнивают результаты со специальной панелью, которая позволяет выявить возможную причину заболевания.
Пациент получает точные результаты, на основании которых специалисты могут назначить максимально эффективное лечение.
При проведении процедуры строго соблюдается конфиденциальность.
Лечение
Большинство наследственных болезней обмена в настоящее время являются неизлечимыми, и терапевтические возможности сводятся к симптоматической и патогенетической терапии: диетотерапия (ограничение поступления в организм определенных веществ),
специальные лечебные продукты питания, препараты, направленные на снижение образования токсичных метаболитов, восполнение некоторых метаболитов, которых не хватает в организме, фермент-заместительная терапия.
При некоторых формах НБО (мукополисахаридоз 1 типа, ряд анемий и наследственных нарушениях иммунной системы) эффективно проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Поэтому важно установить диагноз как можно раньше, чтобы лечение было более эффективно.
Что еще?
Генетика лекарственного метаболизма
Генетика наследственных предрасположен-
ностей
Генетика зачатия и беременности
Генетика наследственного рака
Остались вопросы?
Звоните нам по телефону федеральной горячей линии
8-800-333-45-38
или обращайтесь к нашим партнерам.
Источник
Причиной наследственных нарушений метаболизма может быть наличие генетического дефекта, что приводит к дефициту того или иного фермента. Известно несколько сотен наследственных нарушений метаболизма. И для каждого характерны свои симптомы, требуется свое лечение, дается свой прогноз.
Что такое метаболизм?
Термин «метаболизм» объединяет все химические реакции, которые происходят в нашем организме. Суть этих реакций сводится к превращению и использованию энергии. В качестве примеров таких реакций можно привести:
- Расщепление белков, жиров и углеводов для получения энергии
- Превращение избыточного количества азота в продукты распада, выводимые из организма с мочой
- Расщепление веществ или превращение одних веществ в другие
Метаболизм можно сравнить с непрерывной работой конвейера, на котором одновременно идут сразу несколько процессов: использование исходных веществ, синтез и транспорт промежуточных продуктов обмена и выведение продуктов распада. На конвейере «работают» ферменты и другие белки, благодаря которым происходят все химические реакции.
Причины наследственных нарушений метаболизма
У большинства пациентов с подобными наследственными заболеваниями нарушается синтез одного фермента: он не синтезируется вообще или синтезируется в неактивной форме. В результате чего в организме накапливаются токсичные вещества.
Первопричиной наследственных метаболических нарушений является генная мутация, которая произошла еще задолго до рождения ребенка. Генная мутация передается из поколения в поколение.
Каждое отдельное наследственное нарушение метаболизма встречается в общей популяции очень редко. На долю всех наследственных нарушений метаболизма приходится 1 случай на 1000-2000 новорожденных. Однако в определенных этнических группах, например, у ашкенази (потомков евреев, проживавших в центральной и восточной Европе), частота встречаемости подобных заболеваний выше.
Разновидности наследственных нарушений метаболизма
На данный момент известно несколько сотен наследственных нарушений метаболизма, и ученые продолжают открывать все новые разновидности заболеваний. Чаще всего встречаются следующие наследственные нарушения метаболизма:
Лизосомальные болезни накопления. Лизосомы представляют собой внутриклеточные образования, в которых происходит разрушение конечных продуктов метаболизма. Дефицит лизосомальных ферментов ведет к накоплению токсичных веществ, в результате чего развиваются метаболические нарушения:
- Болезнь Гурлера (нарушение формирования костей и задержка развития)
- Болезнь Ниманна-Пика (увеличение печени, поражение нервной системы и проблемы при кормлении у грудных детей)
- Болезнь Тея-Сакса (прогрессирующая слабость у грудных детей с последующим тяжелым поражением нервной системы; продолжительность жизни детей с таким диагнозом составляет 4-5 лет)
- Болезнь Гоше (боли в костях, увеличение печени, уменьшение количества тромбоцитов; как правило, легкое течение; развивается как у детей, так и у взрослых)
- Болезнь Фабри (боли в конечностях у детей; заболевания почек и сердца, инсульты у взрослых; болеют только мужчины)
- Болезнь Краббе (прогрессирующее поражение нервной системы и задержка развития у детей; взрослые болеют редко).
Галактоземия: нарушение расщепления галактозы у новорожденных при кормлении грудным молоком или смесями. Сопровождается развитием желтухи, появлением тошноты и увеличением печени.
Болезнь кленового сиропа: дефицит фермента дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью ведет к накоплению в организме аминокислот, что сопровождается поражением нервной системы и появлением характерного запаха мочи, напоминающего запах кленового сиропа.
Фенилкетонурия: дефицит фермента фенилаланин гидроксилазы ведет к увеличению содержания в крови фенилаланина. При отсутствии лечения у детей наблюдается задержка умственного развития.
Болезни накопления гликогена: накопление гликогена ведет к снижению уровня содержания глюкозы в крови, появлению боли в мышцах и слабости.
Митохондриальные нарушения: нарушения функции митохондрий – энергетических станций клетки – ведет к поражению мышечной системы.
Атаксия Фридрейха: уменьшение количества белка фратаксина ведет к поражению нервной системы и сердца. К моменту наступления раннего детского возраста пациенты не могут ходить.
Пероксисомные нарушения. Как и лизосомы, пероксисомы представляют собой внутриклеточные образования, заполненные ферментами. Нарушение функции ферментов пероксисом ведет к накоплению токсичных продуктов метаболизма. К пероксисомным нарушениям относятся:
- Синдром Цельвегера (характерные черты лица, увеличение печени и поражение нервной системы у грудных детей)
- Адренолейкодистрофия (в зависимости от формы заболевания симптомы поражения нервной системы появляются в детстве или в возрасте 20-30 лет).
Нарушение метаболизма металлов: уровень содержания металлов в крови регулируют специальные белки. Нарушение функции этих белков ведет к накоплению металлов в организме:
- Болезнь Вильсона-Коновалова (накопление меди в печени, головном мозге и других органах)
- Гемохроматоз (всасывание избыточного количества железа в тонком кишечнике приводит к его накоплению в печени, поджелудочной железе, суставах, сердце и повреждении соответствующих органов и тканей).
Органические ацидемии: метилмалоновая ацидемия и пропионовая ацидемия.
Нарушения цикла мочевины: дефицит орнитинтранскарбамилазы и цитруллинемия.
Симптомы наследственных нарушений метаболизма
Для каждого наследственного нарушения метаболизма характеры определенные симптомы. Общие симптомы наследственных нарушений метаболизма:
- Вялость
- Снижение аппетита
- Боль в животе
- Рвота
- Потеря веса
- Желтуха
- Замедление роста, отставание в весе
- Задержка развития
- Эпилептические припадки
- Кома
- Специфический запах мочи, выдыхаемого воздуха, пота или слюны.
Симптомы появляются внезапно или развиваются постепенно. Развитие симптомов могут спровоцировать продукты питания, лекарственные препараты, обезвоживание, другое заболевание или иные факторы. При некоторых наследственных нарушениях метаболизма симптомы появляются в течение первых недель после рождения ребенка, в то время как для развития симптомов других заболеваний может потребоваться несколько лет.
Диагностика наследственных нарушений метаболизма
Все наследственные нарушения метаболизма являются врожденными, поэтому некоторые из них можно выявить с помощью скрининга новорожденных.
Практически во всех странах обязательно проводится скрининг на два заболевания: фенилкетонурию и врожденный гипотиреоз. В нашей стране с середины 80-х годов проводится скрининг на фенилкетонурию, с середины 90-х – на врожденный гипотиреоз, а с 2006 года этот список дополнен галактоземией, адреногенитальным синдромом и муковисцидозом.
Если наследственное нарушение метаболизма не выявлено при рождении ребенка, его можно диагностировать только при появлении симптомов. Диагноз наследственного метаболического нарушения ставится на основании результатов специального анализа крови или анализа ДНК. При подозрении на наследственное нарушение метаболизма рекомендуется обратиться в специализированный научный центр – это повышает вероятность установления точного диагноза.
Лечение наследственных нарушений метаболизма
Методы лечения наследственных нарушений метаболизма ограничены. Принимая во внимание то, что на генетический дефект никак нельзя повлиять, лечение направлено на коррекцию нарушений самого обмена веществ.
Основные принципы лечения наследственных нарушений метаболизма:
- Ограничение или исключение продуктов питания или лекарственных препаратов, которые не подвергаются метаболизму в организме пациента
- Замещение фермента или другого химического вещества, которое не синтезируется в организме или синтезируется в неактивной форме
- Удаление токсичных продуктов метаболизма, которые накапливаются в организме.
Методы лечения наследственных нарушений метаболизма:
- Специальная диета с исключением определенных питательных веществ
- Прием ферментов или других добавок для коррекции метаболизма
- Очищение крови от токсичных продуктов метаболизма.
Пациенты с наследственными нарушениями метаболизма должны наблюдаться в специализированных научных центрах.
У детей и взрослых, страдающих наследственными нарушениями метаболизма, могут развиться тяжелые состояния, требующие госпитализации и даже проведения реанимационных мероприятий. В таких случаях лечение направлено, прежде всего, на поддержание функции жизненно важных органов и систем.
Источник