Общие закономерности патогенеза генных наследственных болезней

Инициальным звеном патогенеза наследственных болезней являются мутации – внезапное скачкообразное изменение наследственности, обусловленное изменением структуры гена, хромосом или их числа, то есть характера или объема наследственной информации.

С учетом различных критериев предложено несколько классификаций мутаций. Согласно одной из них различают спонтанные и индуцированные мутации. Первые возникают в условиях естественного фона окружающей и внутренней среды организма, без каких-либо специальных воздействий. Причиной их может быть внешняя и внутренняя естественная радиация, действие эндогенных химических мутагенов и т.п. Индуцированные мутации вызываются специальным целенаправленным воздействием, например, в условиях эксперимента.

По другой классификации выделяют специфические и неспецифические мутации. Оговоримся, что большинство генотипов не признаетналичия специфических мутаций, полагая, что характер мутаций не зависит от качества мутагена, что одинаковые мутации могут быть вызваны разными мутагенами, а один и тот же мутаген может индуцировать разные мутации. Сторонниками существования специфических мутаций являются И.П. Дубинин, Е.Ф. Давыденкова, Н.П. Бочков.

По виду клеток, поврежденных мутацией, различают соматические, возникающие в клетках тела, и гаметные мутации – в половых клетках организма. Последствия тех и других неоднозначны. При соматических мутациях болезнь развивается у носителя мутаций, потомство от такого рода мутации не страдает. Например, точечная мутацияили амплификация (умножение) протоонкогена в соматической клетке может послужить началом опухолевого роста у данного организма, но не у его детей. При гаметных мутациях, наоборот, организм-носитель мутации не болеет. Страдает от такой мутации потомство.

По объему, затронутого мутацией, генетического материала мутации делят на генные иди точечные (изменения в пределах одного гена, нарушается последовательность или состав нуклеотидов), хромосомные абберации или перестройки, изменяющие структуру отдельных хромосом, и геномные мутации, характеризующиеся изменением числа хромосом.

Хромосомные абберации, в свою очередь подразделяются на следующие виды:

— делеция (нехватка) – вид хромосомной перестройки, при которой выпадают отдельные участки и соответствующиеим гены хромосомы. Если последовательность генов в хромосоме изобразить рядом цифр 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8……. 10000, то при делеции участка 3-6 хромосома укорачивается, а последовательность в ней генов меняется (1, 2, 7, 8…… 10000). Примерами врожденной патологии, связанной с делецией является синдром «кошачьего крика», в основе которого лежит делеция сегмента р1 – p-eг (короткого плеча) 5-ой хромосомы. Болезнь проявляется рядом дефектов развития: лунообразное лицо, антимонголоидный разрез глаз, микроцефалия, вялый надгортанник, своеобразное расположение голосовых связок, в результате чего плач ребенка напоминает крик кошки. С делецией от одной до четырех копий Нв – генов связано развитие одной из форм наследственных гемоглобинопатий – α-талассемии (см. раздел «Патофизиология системы крови»);

— дупликация – вид хромосомной перестройки, при которой участок хромосомы и соответствующий блок генов удваивается. При принятой выше нумерации генов в хромосоме и дупликации на уровне 3-6 генов последовательность генов в такой хромосоме будет выглядеть следующим образом – 1, 2, 3, 4, 5, 6, 3, 4, 5, 6, 7, 8 — 10000. Сегодня известны различные варианты дупликаций (частичные трисомии) практически для всех аутосом. Встречаются они сравнительно редко.

— инверсия – вид хромосомной перестройки, при которой участок хромосомы (например, на уровне генов 3-6) поворачивается на 180° – 1, 2, 6, 5, 4,3, 7, 8 …. 10000;

— транслокация – вид хромосомной перестройки, характеризующийся перемещением участка хромосомы на другое место той же или другой хромосомы. В последнем случае гены транслоцированного участка попадают в другую группу сцепления, другое окружение, что может способствовать активации «молчавших» генов или, наоборот, подавлять активность в норме «работающих» генов. Примерами серьезной патологии, в основе которой лежат явления транслокации в соматических клетках, могут быть лимфома Беркитта (реципрокная транслокация между 8-й и 14-ой хромосомами), миелоцитарный лейкоз – реципрокная транслокация между 9-й и 22-ой хромосомами (подробнее см. в разделе «Опухоли»).

Заключительным звеном патогенеза наследственных болезней является реализация действия аномального гена (генов). Различают 3 основных ее варианта:

1. Если аномальный ген утратил код программы синтеза структурного или функционально важного белка нарушается синтез соответствующих информационной РНК и белка. В отсутствии или при недостаточном количестве такого белка нарушаются процессы, в осуществлении которых на определенном этапе данному белку принадлежит ключевая роль. Так, нарушение синтеза антигемофильного глобулина А (фактора VIII), В (фактора IX), плазменного предшественника тромбопластина (фактора XI), которым принадлежит исключительно важное значение в осуществлении различных этапов внутреннего механизма I фазы свертывания крови, ведет к развитию гемофилии (соответственно: А, В и С). Клинически болезнь проявляется гематомным типом кровоточивости с поражением опорно-двигательного аппарата. Преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, обильные кровотечения даже при легких травмах, гематурия. Гемофилия А и В наследуются сцеплено с Х хромосомой, рецессивно. Гемофилия С наследуется по доминантному или полудоминантному типу, аутосомно.

В основе развития гепато-церебральной дистрофии лежит дефицит белка – церрулоплазмина, что сопряжено с увеличением всасывания, нарушением метаболизма и выведения меди, избыточным ее накоплением в тканях. Токсическое действие меди сказывается особенно сильно на состоянии и функции нервной системы и печени (процесс который завершается циррозом). Первые симптомы болезни проявляются в возрасте 10-20 лет, быстро прогрессируют и заканчиваются смертельным исходом. Наследование аутосомно-рецессивное.

2. Утрата мутантным геном кода программы синтеза того или иного фермента завершается уменьшением или прекращением его синтеза, дефицитом его в крови и тканях и нарушением катализируемых им процессов. В качестве примеров развития по такому пути наследственных форм патологии можно назвать ряд болезней аминокислотного, углеводного обмена и др. Фенилпировиноградная олигофрения, например, связана с нарушением синтеза фенилаланингидроксилазы, катализирующей в норме превращение потребляемого с пищей фенилаланина в тирозин. Дефицит фермента ведет к избыточному содержанию в крови фенилаланина, многообразным изменениям в обмене тирозина, продукции значительных количеств фенилпировиноградной кислоты, повреждению мозга с развитием микроцефалии и умственной отсталости. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. Диагноз его может быть поставлен в первые дни после рождения ребенка, еще до проявления выраженных симптомов болезни по обнаружению в моче фенилпировиноградной кислоты и фенил-аланинемии. Ранняя диагностика и своевременно начатое лечение (диета с низким содержанием фенилаланина) позволяет избежать развития болезни, наиболее тяжелого ее проявления – умственной неполноценности.

Отсутствие оксидазы гомогентизиновой кислоты, участвующей в обмене тирозина, ведет к накоплению промежуточного продукта тирозинового обмена – гомогентизиновой кислоты, которая не окисляется в малеилацетоуксусную кислоту, а откладывается в суставах, хрящах, соединительной ткани, вызывая с возрастом (обычно уже после 40 лет) развитие тяжелых артритов. Диагноз и в этом случае может быть поставлен очень рано: на воздухе моча таких детей из-за наличия в ней гомогентизиновой кислоты чернеет. Наследуется аутосомно-рецессивно.

3. Нередко в результате мутации формируется ген с патологическим кодом, вследствие чего синтезируется аномальная РНК и аномальный белок с измененными свойствами. Наиболее ярким примером патологии такого типа является серповидно-клеточная анемия, при которой в 6-ом положении β-цепи гемоглобина глутаниновая аминокислота заменена на валин, образуется нестабильный НвS. В восстановленном состоянии растворимость его резко уменьшается, повышается его способность к полимеризации. Образуются кристаллы, нарушающие форму эритроцитов, которые легко гемолизируются, особенно в условиях гипоксии и ацидоза, приводя к развитию анемии. Наследование аутосомно-рециссивное или полудоминантное (более подробные сведения в разделе «Патология системы крови»).

Важным условием для возникновения и реализации действия мутаций является несостоятельность системы репарации ДНК, что может быть детерминировано генетически или развиться в процессе жизни, под влиянием неблагоприятных факторов внешнейили внутренней среды организма.

Так, в генотипе здоровых людей есть ген с кодом программы синтеза фермента экзонуклеазы, обеспечивающей «вырезание» пиримидиновых димеров, которые образуются под влиянием ультрафиолетового излучения. Аномалия данного гена, выражающаяся в утрате кода программы синтеза экзонуклеазы, повышает чувствительность кожи к солнечному свету. Под влиянием даже непродолжительной инголяции возникает сухость кожи, хроническое ее воспаление, патологическая пигментация, позже появляются новообразования, подвергающиеся злокачественному перерождению. Две трети больных умирают в возрасте до 15 лет. Заболевание – пигментная ксеродерма – наследуется аутосомно-рецессивно.

Функциональные потенции системы репарации ДНК ослабевают с возрастом.

Определенная роль в патогенезе наследственных форм патологии может принадлежать, по-видимому, стойким нарушениям регуляции генной активности, что, как уже отмечалось, может быть одной из возможных причин проявления наследственной болезни лишь спустя много лет после рождения.

Итак, основные механизмы развития наследственной патологии связаны с:

1) мутациями, в результате которых возникает

а) выпадение нормальной наследственной информации,

б) увеличение объема нормальной наследственной информации,

в) замена нормальной наследственной информации на патологическую;

2) нарушением репарации поврежденной ДНК;

3) стойкими изменениями регуляции генной активности.

Источник

Условно патогенез генных болезней можно выразить формулой: ген – фермент — биохимическая реакция — признак. В случае мутации какого-либо гена или его блокирования в организме не синтезируется или уменьшается количество ферментов. В результате этого нарушается биохимический процесс, последствием которого могут стать отсутствие или дефицит конечного продукта, накопление избытка промежуточных продуктов, могут появляться необычные побочные продукты. Генетический дефект может привести к нарушению синтеза транспортных белков. Например, при дефиците трансферрина развивается железодефицитная анемия. Заболеванием, при котором нарушается синтез структурных белков, является синдром Элерса-Данлоса, при котором нарушена структура коллагена. У больных повышена эластичность кожи и растяжимость хорд сердечных клапанов, увеличена подвижность суставов, возникают отслойка сетчатки, подвывих хрусталика.
Большую группу наследственных заболеваний, обусловленных нарушением синтеза белков, составляют гемоглобинопатии (метгемоглобинопатии и др.) и гемолитические анемии ( α — талассемия и серповидноклеточная анемия).
Генные наследственные болезни могут предаваться по аутосомно-доминантному, аутосомно-рецессивному, кодоминантному, промежуточному и сцепленному с полом типами наследования.
При аутосомно-доминантном типе наследования патологический ген, находящийся в одной из аутосом, доминирует над нормальным геном-аллелем и проявляет себя в гетерозиготном состоянии (А, а). По этому типу передаются болезнь Альцгеймера — прогрессирующее слабоумие, ахондроплазия — нарушение развития конечностей в длину, семейная гиперхолестеринемия, поликистоз почек и др.
По аутосомно-рецессивному типу передающиеся болезни возникают только в гомозиготном состоянии (а, а,). По этому типу передается большинство нарушений обмена веществ (фенилкетонурия, альбинизм, галактоземия и др.). Чаще эти заболевания могут проявляться при родственных браках, так как фенотипически здоровые родители могут являться гетерозиготными носителями патологического гена. При фенилкетонурии нарушен синтез фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, в результате чего не происходит превращение фенилаланина в тирозин. Накапливаются высокие концентрации фенилаланина и фенилпировиноградной кислоты, токсичных для ЦНС и организма в целом. Если ребенка не перевести на диету с исключением фенилаланина, то у него возникают нарушения умственного развития, эпилепсия, мышечная гипертония и другие явления.
При кодоминантном типе наследования проявляются и патологический и нормальный гены. У больных серповидно-клеточной анемией присутствует и нормальный и патологический гемоглобин (HbS).
Наследование, сцепленное с полом, характеризуется наличием патологического гена в половой хромосоме, преимущественно в Х-хромосоме. По этому типу наследуются гемофилия А, дальтонизм и др.
Нарушения синтеза ферментов лежат в основе многих наследственных заболеваний (фенилкетонурия, тирозиноз, альбинизм, алкаптонурия). Примерами болезней накопления служат гликогенозы, при которых в результате снижения активности ферментов, участвующих в обмене гликогена, происходит избыточное накопление его в клетках печени, сердца, мышц, селезенки и других органов с выраженными нарушениями их функций.

Другие новости по теме:

Автор: Admin | Добавлено: 14-09-2012, 13:38 | Комментариев (0)

Уважаемый посетитель, Вы зашли на сайт как незарегистрированный пользователь. Мы рекомендуем Вам зарегистрироваться либо войти на сайт под своим именем.

Информация
Посетители, находящиеся в группе Гости, не могут оставлять комментарии к данной публикации.

Источник

Основные звенья патогенеза генных болезней можно представить следующим образом: мутантный аллель → патологический первичный продукт (качественно или количественно) → цепь последующих биохимических процессов → клетки → органы → организм.

Таким образом, механизм развития генных болезней следует рассматривать на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровнях строения организма.

Намолекулярном уровнепервичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в 4 вариантах.

Отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка).Этот вариант наследственной патологии встречается наиболее часто. В этих условиях нарушается какой-либо процесс из всего комплекса нормального биохимического гомеостаза. Это выражается в накоплении токсичных продуктов-предшественников. Например, при фенилкетонурии из-за отсутствия фенилаланингидроксилазы (фермента, превращающего фенилаланин в тирозин) в крови накапливаются фенилаланин и продукт его патологического метаболизма – фенилпировиноградная кислота.

Синтез аномальной по первичной структуре полипептидной цепи (белка) вызывает нарушения той системы (клетки, органы), функции которой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта патогенеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия, при которой синтезируется цепь молекулы глобина с валином, заменившим глютамин. Замена одной аминокислоты оказывается достаточной, чтобы изменить функциональные свойства Hb (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой Hb уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты приобретают серповидную форму, склеиваются, тромбируют капилляры.

Количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка). Патогенез таких заболеваний отличается большой вариабельностью, поскольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут протекать и патологические процессы (например, гемофилия А и В – заболевания, сопровождающиеся кровотечениями и кровоизлияниями в результате недостаточной выработки VIII или IX факторов свертывания крови).

Количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка), возникающий в результате мутации и обусловленный усиленной генной активностью, также может иметь место в патогенезе болезней. Однако, наличие такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он еще не обнаружен.

Таким образом, независимо от характера изменений первичного продукта гена эффект мутаций может выражаться в разных вариантах нарушения функций:

— потеря функции белка за счет ингибирования процессов транскрипции/трансляции либо за счет изменения структуры и функциональных свойств;

— появление новой функции, новых цитотоксических свойств белка, приводящих к гибели клеток;

— ингибирование функции нормальныхбелков первичным негативным продуктом мутантного аллеля;

— нарушение пространственной структуры молекулярного продуктав результате изменения дозы гена (делеции или дупликации).

Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в его первичных звеньях. Для многих болезней основным звеном патогенеза является клеточный уровень.

Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разворачиваются основные патологические процессы, характерные для конкретной нозологической формы. Точкой приложения являются отдельные структуры клетки, различные при разных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны). Клеточный уровень патогенеза генных болезней может проявляться не только в конкретных органеллах, но и в виде нарушения скоординированности функций интерфазного периода клетки и размножения. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля размножения клеток (репрессия антионкогенов) и соответственно к злокачественному росту (наследственные раки толстого кишечника, ретинобластома).

Органный уровеньпатогенеза наследственных болезней является производным от молекулярного и клеточного. При различных болезнях мишенью патологического процесса служат разные органы – иногда в результате первичных процессов, иногда – вторичных. Так, отложение меди в печени и в экстрапирамидной системе мозга при болезни Вильсона-Коновалова является первичным процессом, а гемосидероз паренхиматозных органов при талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритроцитов. Таким образом, в целостном организме взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. В то же время, хотя патогенез любой наследственной болезни у разных индивидов и сходен по первичным механизмам и этапам, однако формируется строго индивидуально.

Среди наследственно детерминированной патологии обмена веществ наиболее часто встречается фенилкетонурия,рецессивно-наследуемое заболевание,обусловленное нарушением аминокислотного обмена. Проявления этой болезни связаны с дефицитом печеночного фермента – фенилаланингидроксилазы, катализирующего процесс превращения фенилаланина в тирозин. В результате недостаточности фермента окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпировиноградной кислоты и фенилмолочной кислоты – развивается фенилкетонурия. Однако этот путь обладает малой пропускной способностью, и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови (фенилаланинемия), тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые месяцы жизни ведет к тяжелому поражению ЦНС и неизлечимому слабоумию.

Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы после рождения в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость, гиперрефлексия, повышенный тонус мышц, тремор, характерный мышиный запах. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование меланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия.

Ранняя диагностика и профилактическое лечение (искусственная диета, исключающая из рациона питания продукты, содержащие фенилаланин) позволяют избежать развитие болезни, наиболее тяжелого ее проявления – умственной неполноценности.

Алкаптонурияпредставляет собой рецессивно-наследуемое заболевание, обусловленное наследственным дефектом (отсутствием)фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты. В результате нарушается обмен тирозина на этапе превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную. Гомогентизиновая кислота не окисляется в малеилацетоуксусную кислоту и в большом количестве накапливается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислородом воздуха и образованием в ней алкаптона («захватывающий щелочь»). Гомогентизиновая кислота из крови может проникать в хрящевую ткань, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вызывая появление темных пятен в области ушей, носа, щек, на склерах, а также вызывать развитие тяжелых изменений в суставах.

Галактоземия –рецессивно-наследуемое заболевание, обусловленное нарушением обмена галактозы, входящей в состав лактозы молока, вследствие снижения активности фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Обмен галактозы задерживается на уровне токсического глюкозо-1-фосфата, который, как и галактоза, накапливается в биологических жидкостях организма (кровь) и в органах и тканях (селезенка, печень, хрусталик). Высокие концентрации этого вещества повреждают различные ткани, вызывая цирроз печени, катаракту, повреждения нейронов головного мозга, почек (характерна галактозурия). У детей отмечаются задержка общего развития, исхудание, умственная отсталость. Исключение галактозы из пищи сохраняет ребенку жизнь.

Гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона-Коновалова) –рецессивно-наследуемое заболевание, в основе развития которого лежит дефицит церулоплазмина – белка, обеспечивающего транспорт меди в организме. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церулоплазмина нарушается метаболизм и выведение меди, повышается ее концентрация в крови и происходит накопление меди в тканях, особенно в печени и мозге с последующей их дегенерацией. Первыми симптомами могут быть нарушение функций печени, ЦНС, иногда почек, снижение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Поражение печени сопровождается желтухой, рвотой, диспепсией, постепенно развивается цирроз органа. Токсическое поражение ЦНС проявляется снижением интеллекта, изменением поведения (эйфория, плаксивость). Появляются дрожание рук, нарастает тонус мускулатуры, возникают выраженная ригидность мышц, амимия: движения становятся замедленными. Ригидность осложняется контрактурами. Появляются насильственные движения: гиперкинезы типа атетоза, насильственный плач, смех. Типично появление по периферии роговицы зеленовато-желтого или зеленовато-коричневого пигмента (кольцо Кайзера-Флейшера), обусловленного избыточным накоплением меди.

Источник