Первичный иммунодефицит и хроническая гранулематозная болезнь

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) – генетическое заболевание, связанное с дефектом фагоцитов, клеток иммунной системы, которые защищают организм путем поглощения (фагоцитоза) вредных чужеродных частиц,  бактерий, а также мертвых или погибающих  клеток, из-за которого снижается их антимикробная активность. 

В результате неспособности фагоцитов уничтожать микроорганизмы пациенты с ХГБ восприимчивы к инфекциям, возбудителями которых являются некоторые бактерии и грибы. Это состояние также связано с чрезмерным скоплением иммунных клеток, называемые гранулемами (от которых происходит название болезни) в местах инфекции и очагах воспаления.
Термин “фагоциты” (от греческого слова “фагос” — пожиратель) применяется для обозначения любой белой клетки крови, которая может обволакивать и поглощать микроорганизмы мельчайшими складками своих мембран. Эти складки мембраны (называемые также фагосомами) заполнены переваривающими ферментами и другими противомикробными веществами. В крови имеются две основные категории фагоцитов — нейтрофилы и моноциты. Нейтрофилы (также называемые гранулоцитами) составляют 50-70% всех циркулирующих белых кровяных клеток и первыми отвечают на бактериальную или грибковую инфекцию. Нейтрофилы живут недолго — примерно три дня в тканях после того, как они уничтожат микроорганизмы. Моноциты — второй вид фагоцитов, составляют 1-5% циркулирующих белых клеток крови. Попадающие в ткани моноциты могут там находиться длительное время, медленно трансформируясь в клетки, называемые макрофагами или дендритными клетками, которые помогают справляться с инфекциями.
Фагоциты внешне очень похожи на амеб, так как легко изменяютсвою форму и выбираются из кровеносных сосудов в ткани, легко проскальзывая между другими клетками. Они могут чувствовать присутствие патогенных бактерий или грибов, вызывающих инфекцию в тканях, и поэтому быстро передвигаются к очагам инфекции. Попавшие в очаг инфекции фагоциты приближаются к микроорганизмам и пытаются охватить их и удержать в выступе мембраны, который образует некоторое подобие пузырька или мембранного мешка, называемого фагосомой, внутри клетки. После этого клетка начинает выделять в фагосому порции переваривающих ферментов и других противомикробных веществ. Клетка также вырабатывает перекись водорода и другие токсические окислители, которые непосредственно выделяются в фагосому. Перекись водорода вместе с другими веществами способствует уничтожению и перевариванию микроорганизмов — возбудителей инфекции. Фагоциты у больных ХГБ могут нормально мигрировать в очаги инфекции, поглощать микробы-возбудители инфекции и даже выделять в фагосомы переваривающие ферменты и другие противомикробные вещества, однако у них отсутствует механизм продукции перекиси водорода идругих окислителей. Поэтому фагоциты больных ХГБ могут защитить организм от некоторых видов инфекции, но не от инфекций, для борьбы с которыми совершенно необходима перекись водорода. Этот дефект защиты от инфекций относится только к некоторым бактериям и грибам. 

У больных ХГБ имеется нормальный иммунитет к большинству вирусов и некоторым видам бактерий и грибов. Вот почему больные ХГБ не являются постоянно инфицированными. Они могут жить много месяцев или даже лет без инфекций, а потом заболеть тяжелым или угрожающим жизни инфекционным заболеванием, возбудитель которого не может быть обезврежен без перекиси водорода. Больные ХГБ вырабатывают нормальные количества антител обычных типов, в связи с чем они, в отличие от больных с врожденными дефектами функций лимфоцитов, не обладают высокой чувствительностью к вирусам. 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
В большинстве случаев ХГБ проявляется уже на первом году жизни. После введения вакцины БЦЖ, развивается микобактериальное поражение регионарных лимфоузлов, а при распространении инфекции – поражение легких и других органов. Пациенты с данным диагнозом страдают  тяжелыми повторными бактериальными и грибковыми инфекциями. Наиболее частые проявления:
поражение легких – повторные пневмонии, поражение внутригрудных лимфоузлов, абсцессы легких, гнойные плевриты;
кожные абсцессы (гнойники) и лимфадениты;
абсцессы, локализующиеся в брюшной полости (под диафрагмой или печеночные);
остеомиелиты (гнойное поражение кости), сепсис (заражение крови).
На фоне инфекций развиваются гранулемы, закрывающие просвет полых органов (пищевода, желудка, мочеточника, мочевого пузыря), что может проявляться соответственно рвотой или задержкой мочи с болевым синдромом.
Дети, страдающие от хронических инфекций, отстают в физическом развитии.

Наиболее частые возбудители инфекций при данной патологии –это  золотистый стафиллококк, кишечная палочка, сальмонелла. Жизнеугрожающей инфекцией при хроническом грануломатозе является аспергиллез, поражающий легкие и другие органы (головной мозг, кости, сердце). Описаны также аутоиммунные осложнения в виде ювенильного ревматоидного артрита (поражение суставов), гломерулонефрита (поражение почек).

ДИАГНОЗ
Поскольку наиболее частая генетическая форма ХГБ встречается только у мальчиков, возникает ошибочное мнение, что ХГБ не может поражать девочек. Существуют некоторые генетические формы ХГБ, которые бывают и у девочек. Девочки составляют примерно 15% от числабольных ХГБ. Тяжесть ХГБ может быть разной, и возникновение инфекции у каждого больного ХГБ в некоторой степени определяется случайностью. Поэтому у некоторых больных ХГБ не возникает никаких инфекций, которые бы привлекли внимание к их заболеванию, до позднего подросткового или даже взрослого возраста. Хотя инфекции, которые становятся причиной выявления этого заболевания, чаще всего наблюдаются в раннем детстве, средний возраст выявления ХГБ у мальчиков составляет примерно три года, а у девочек семь лет. Для педиатров и терапевтов, оказывающих помощь подросткам и молодым взрослым людям, важно никогда не исключать возможности диагноза ХГБ у молодого взрослого человека с пневмонией, вызванной необычным микроорганизмом, например, грибом Aspergillus. Пациент любого возраста с пневмонией, вызванной Aspergillus, Nocardia или Burkholderia cepacia, стафилококковым абсцессом печени, стафилококковой пневмонией, инфекционным поражением кости микроорганизмом Serratia marcescens, должен быть обследован на ХГБ. Самым точным методом выявления ХГБ является измерение выработки перекиси водорода фагоцитами. Перекись водорода, выделяемая нормальными фагоцитами, окисляет химическое вещество дигидрородамин, вызывая его флуоресценцию, которая измеряется сложными приборами. В отличие от этого, фагоциты больных ХГБ не могут вырабатывать достаточных количеств перекиси водорода для флуоресценции дигидрородамина. Кроме того, для диагностики ХГБ еще используются и другие тесты, например, тест гистохимического восстановления нитросинего тетразолия (НСТ). Тест НСТ оценивают визуально: фагоциты, вырабатывающие окисляющие вещества, становятся синими, и их вручную подсчитывают под микроскопом. Этот тест более подвержен субъективной оценке человека и можетдать ложно-отрицательные результаты, в результате чего остаютсяневыявленными легкие формы ХГБ, когда клетки слегка синеют, но не достигают нормального цвета. После постановки диагноза ХГБ следует обратиться в одну из немногих специализированных лабораторий, где могут подтвердить генетический тип.

ТИП НАСЛЕДОВАНИЯ
Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) является генетическим заболеванием, которое может пердаваться по наследству. Существуют два типа передачи заболевания: в 75% случаев ХГБ наследуется как сцепленный с полом (Х-хромосомой) рецессивный признак, три другие формы этого заболевания наследуются как аутосомно рецессивные признаки. Тип наследования важен для определения риска развития заболевания у следующих детей.

ЛЕЧЕНИЕ
При развитии инфекционных осложнений важно как можно более раннее назначение в/в терапии антибиотиками и противогрибковыми препаратами. При лечении больных ХГБ отмечена эффективность применения  гамма-интерферона. При возникновении поверхностных абсцессов прибегают к хирургическому их  лечению (преимущественно пункционному дренированию). Трансплантация костного мозга может быть успешна у пациентов раннего возраста. Есть сообщения об успешном проведении генной терапии и полном излечении от данного заболевания.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Многие врачи советуют пациентам плавать только в хорошо хлорированных бассейнах. Плавание в открытой воде, особенно в пресноводных озерах, может привести к контакту с микроорганизмами, не являющимися вирулентными (способными вызвать инфекцию) у здоровых пловцов, но способных вызвать инфекцию у больных ХГБ. Большую опасность для больных представляет работа с садовым перегноем, после которой может возникнутьтяжелая и угрожающая жизни острая ингаляционная аспергиллезная пневмония. Они также должны избегать контакта с пылью.

ПРОГНОЗ
За последние 20 лет качество жизни многих больных ХГБ значительно улучшилось. Подавляющее большинство детей с ХГБ имеют хорошие шансы дожить до взрослого возраста, а многие взрослые сегодня не только имеют хорошую работу, но и здоровых детей.