Препараты моноклональных антител при болезни крона

Биологическая терапия при болезни Крона: лечение моноклональными антителами

Болезнь Крона – воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), которое может вызывать воспаление пищеварительного (желудочно-кишечного) тракта. Его причина до сих пор неизвестна, поэтому на сегодняшний день оно считается неизлечимым. Заболевание названо именем доктора Беррилла Крона, который первым описал его в 1932 году. Болезнь Крона вызывает воспаление всей толщи стенки кишки. Воспаление может быть от умеренного покраснения до выраженных изменений, когда стенка кишки становится утолщенной и деформированной, покрывается глубокими язвами, иногда формируются свищи и стриктуры. В воспалительный процесс может быть вовлечена любая часть пищеварительного тракта от полости рта до ануса.

Причины болезни Крона Есть несколько теорий возникновения болезни Крона, но пока, ни одна из них не доказана. Согласно самой популярной, у людей с болезнью Крона иммунная система вместо того, чтобы полноценно защищать организм от инфекции реагирует на неё неадекватно. Она воспринимает бактерии, пищевые продукты и другие, поступающие в пищеварительный тракт, вещества как чужеродные. Из-за этого в слизистой оболочке кишечника скапливаются лейкоциты, которые вызывают хроническое воспаление в стенке кишки, что, в свою очередь, приводит к ее повреждению.

Многочисленные исследования показали, что в формировании воспалительного процесса в желудочнокишечном тракте участвуют следующие предрасполагающие факторы: *наследственность *особенности иммунной системы *факторы внешней среды

Кроме того, ученые доказали, что белок, называемый фактором некроза опухоли альфа (ФНО-α), который в избытке производится иммунной системой в ходе её неадекватного функционирования, является основным маркёром воспаления – цитокином, связанным с активностью болезни Крона. К факторам внешней среды, которые провоцируют заболевание (но не являются его причиной!), относят курение, кишечную инфекцию, применение таких препаратов как аспирин, индометацин и др. Основополагающая причина болезни Крона все еще неизвестна.

Клиническая картина *Общие симптомы: слабость, усталость, повышение температуры, часто волнообразного характера. * «Кишечные» симптомы: боль в животе, часто симулирующая острый аппендицит, диарея, анорексия, тошнота, рвота, вздутие кишечника, потеря веса.

Пациенту 35 -и лет проведена колоноскопия в связи с обострением болезни Крона. В 2003 году мужчине была проведена илеоцекальная резекция с наложением илеостомы.

Лечение *прием лекарственных препаратов *оперативные вмешательства *диетические рекомендации *рекомендации по изменению образа жизни В настоящий момент медицина не в состоянии вылечить болезнь Крона, однако она может уменьшить воспаление, сократить частоту и облегчить тяжесть обострений, а также восполнить дефицит массы тела.

Применяются следующие лекарственные препараты: салицилаты (5 -ASA) — сульфасалазин, месалазин, Пентаса; топические гормоны — буденофальк; глюкокортикоиды — преднизолон, метилпреднизолон; иммунодепрессанты — азатиоприн, метотрексат, 6 меркаптопурин; блокаторы фактора некроза опухоли (с помощью моноклональных антител) — адалимумаб, инфликсимаб, голимумаб, этанерцепт, цертолизумаб пегол.

Суть биологической терапии Воспалительный процесс при болезни Крона сопровождается повышением уровня цитокинов макрофагального происхождения (интерлейкины – ИЛ-1, -12, фактор некроза опухоли – ФНО-a). Причем последний цитокин играет решающую роль в генезе воспалительных реакций при ВЗК. Так, при болезни Крона характерные гранулемы Пирогова–Лангханса формируются при обязательном участии фактора некроза опухолей. ФНО-a существует в 2 формах: растворимой в сыворотке и фиксированной на биологических мембранах. Нормальная физиологическая роль данного цитокина велика и многообразна: он не только устраняет опухолевые и инфицированные клетки, участвует в регуляции процессов апоптоза, но и необходим для нормального роста и созревания клеточной ткани. Авторы многочисленных исследований подчеркивают важнейшую роль данного цитокина в каскаде воспалительных реакций при болезни Крона.

Закономерным следствием данного научного подхода явилась разработка нового класса антител, направленных против фактора некроза опухолей и патофизиологической составляющей их действия. Химерические моноклональные антитела к фактору некроза опухоли – первый препарат биологического происхождения, доказавший свою эффективность при ВЗК в ходе рандомизированных контролируемых исследований (высший уровень доказательности А). В отличие от других противовоспалительных препаратов (кортикостероиды, аминосалицилаты), воздействующих на многие составляющие воспалительного каскада, моноклональные антитела к фактору некроза опухолей селективно ингибируют важнейший фактор специфического воспаления – туморнекротизирующий фактор, что в свою очередь вызывает активацию системы комплемента и через механизм антителозависимой цитотоксичности приводит к лизису клеток воспаления. Имеются данные, что опоследовательно моноклональные антитела к фактору некроза опухолей влияют и на некоторые другие цитокины (ИЛ-2).

ИНФЛИКСИМАБ (зарегистрирован в Украине по названием Ремикейд) – один из первых препаратов, созданных для антицитокиновой терапии. Препарат «Ремикейд» представляет собой химерные Ig. Glмоноклональные антитела, состоящие на 75% из человеческого белка и на 25% из мышиного. Человеческий фрагмент молекулы определяет эффекторное воздействие препарата. Однако эффекторные функции препарата могут реализоваться лишь при удовлетворительном связывании моноклональных антител с фактором некроза опухоли. Подобную конъюгацию обеспечивает белок мышиного происхождения, содержащийся в препарате.

Важным аспектом применения ремикейда при болезни Крона является его способность поддерживать клиническую ремиссию. Паралельно с этим может решаться задача по отмене препаратов с невысокой степенью эффективности в плане профилактики развития обострений (месалазин, сульфасалазин и т. д. ). Кроме того, длительное применение ремикейда позволяет уменьшить дозу кортикостероидов, получаемых больными, при непрерывнорецидивирующем течении заболевания, а также уменьшить риск необходимости хирургического лечения. Весьма эффективна поддерживающая терапия ремикейдом при фистулообразующей форме болезни Крона. Основой современных подходов к поддерживающей терапии ремикейдом послужили результаты рандомизированных исследований, т. е. эффективность подобного поддерживающего лечения подтверждена с позиций доказательной медицины

Для большинства больных оптимальным следует признать периодичность введения ремикейда каждые 8 нед. Это положение подтверждают данные исследований, показывающие, что препарат, введенный в дозе 5 мг/кг, сохраняется в организме в терапевтической концентрации в течение этого срока, а при дозе в 10 мг/кг – 12 нед. В тех же случаях, когда клинический эффект недостаточен, необходимо уменьшить интервал между введениями до 6 нед или увеличить вводимую дозу до 10 мг/кг. При длительной поддерживающей терапии ремикейдом эффективность лечения может быть увеличена сопутствующим назначением иммунодепрессантов. Так, применение азатиоприна или 6 меркаптопурина увеличивало продолжительность ремиссии у больных, получавших ремикейд, в течение 30 мес. Вероятно, что помимо синергизма иммунодепрессанты снижают иммуногенность и образование антител к химерным антителам.

У больных с перианальными поражениями проведении хирургических вмешательств (фистулотомия, вскрытие абсцессов и т. д. ) назначение ремикейда не увеличивало частоты инфекционных осложнений. В то же время при наличии серьезных очагов инфекции (абсцессы брюшной полости, сепсис, туберкулез, пневмония) из-за опасности усиления инфекционного процесса ремикейд назначать не следует. Особенно важно перед решением о назначении ремикейда исключить возможность наличия у пациентов скрытого туберкулеза, угрожающего обострением при назначении препарата. При положительном туберкулиновом тесте следует проводить рентгенологическое исследование органов грудной клетки. Даже при отсутствии значимых рентгенологических изменений в случае положительного кожного туберкулинового теста до начала использования ремикейда следует проводить лечение латентного туберкулеза.

Инфузионные реакции, непосредственно связанные с введением препарата (головная боль, лихорадка, уртикарная сыпь), отмечены у 22% больных. Реакции по типу гиперчувствительности появляются через 3– 12 дней после повторных введений ремикейда и проявляются миалгиями, кожными высыпаниями, артралгиями. Премедикация кортикостероидами, антигистаминными препаратами уменьшает частоту подобных состояний. В редких случаях возникновения на фоне лечения препаратом тяжелых состояний, угрожающих жизни (например, острого респираторного дистресс-синдрома), продолжение терапии ремикейдом не показано. В педиатрической клинике ремикейд демонстрирует схожую эффективность и спектр показаний к его применению в целом совпадает. Резюмируя сказанное, следует подчеркнуть , что применение в лечении ВЗК ремикейда способно качественно повысить эффективность усилий врача, обепечив успех индукционной и поддерживающей терапии в случаях заболеваний, резистентных к другим лекарственным препаратам.

Литература 1. Краткое руководство по гастроэнтерологии. Под редакцией В. Т. Ивашкина, Ф. И. Комарова, С. И. Рапопорта М. : М-Вести, 2001. 2. Гвидо Адлер. Болезнь Крона и язвенный колит М. : ГЭОТАР-мед. , 2001. 3. Vаn Dеvеntег S. J. Н. Tumor neсrоsis fаctог and Crohn’s disease. Gut 1997; 40(4): 443– 8. 4. Tаrgаn SR, Hаnаuer SB, van Deventer SJ et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody c. A 2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn Disease c. A 2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 1039– 45. 5. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR et al. Maintenance infliximab for Crohn`s disease: The ACCENT I randomized trial. Lancet 2002; 359: 1541– 9. 6. Present DH, Rutgeerts P, Targan S et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn’s disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398– 405. 7. Sanborn WJ, Hanauer SB. Infliximab in the treatment of Crohn`s Disease User`s Guide for Clinicians Am J Gastroenterol. 2002; 97: 2962– 72. 8. Rutgeerts P, Mayer L, Schreiber S et al. Infiximab (Remicade) maintenance treatment strategy is superior to episodic treatment in patients with Crohn`s disease. Am J Gastroenterol. 2001; 96: S 302– 3.

Спасибо за внимание!!!

“Препараты, полученные в результате генной инженерии” – страшновато звучит, не правда ли?

Множество больных неспецифическим язвенным колитом вынуждены на протяжении практически всей жизни принимать лекарства. Как правило, спектр препаратов ограничивается различными форматами 5-АСК (таблетки, гранулы, ректальные свечи, пена), но в сложных случаях дело может дойти и до гормонов с цитостатиками. И вот когда все это не помогает, а становится только хуже, больному НЯК могут предложить следующие варианты развития событий: удалить часть/весь толстый кишечник, тем самым полностью излечив его от неспецифического язвенного колита, или попробовать войти в ремиссию, прибегнув к биологической терапии.

Что же такое генная инженерия? Это совокупность методов и технологий (в т.ч. технологий получения РНК и ДНК) по “вычленению” генов из организма, осуществлению манипуляций с этими генами и введению их в другие организмы.

Ремикейд (Infliximab), Хумира (Adalimumab), Симпони (Golimumab), Энтивио (Vedolizumab) – те самые продукты генной инженерии, которые официально одобрены для применения в лечении НЯК, БК и других аутоиммунных заболеваний. Прочесть о моем опыте использования Ремикейда вы сможете в соответствующей статье, дабы я здесь не повторялся.

Ремикейд, Хумира, Симпони и Энтивио – препараты в высшей степени серьезные, назначать их себе самостоятельно нельзя ни при каком условии! Они могут помочь вам войти в ремиссию: исчезнут типичные симптомы НЯК (диарея, кровь в кале, боли в животе), эндоскопическая картина толстого кишечника придет в норму. Но, как вы уже догадались, есть и обратная сторона медали.

Вот лишь небольшой перечень возможных побочных эффектов (без разбивки на препараты, т.к. в целом у вышеперечисленных лекарств они идентичны):

• Головокружение.
• Тахикардия.
• Аллергия.
• Диарея/запор.
• Конъюктивит.
• Вирусные/паразитарные/бактериальные инфекции.
• Псориаз.
• Анафилактический шок.
• Туберкулез.
• Лимфома.
• Лейкоз.
• Сепсис.

Помимо вышеупомянутой причины рекомендации биологический терапии, поводом может служить невозможность пациента отказаться от приема глюкортикоидов: зачастую, у больных наблюдается дозозависимый эффект. Проявляется он в возобновлении первичной симптоматики НЯК после снижения дозировки гормонов до определенного уровня, что приводит к невозможности полностью отказаться от их использования. Про то, какой вред нанесли мне гормоны в период их применения, можете узнать из этой статьи. У меня есть знакомая, которой многолетний прием глюкортикоидов принес более серьезную проблему – аутоиммунный сахарный диабет.

ФНО-α (фактор некроза опухоли-альфа) – это внеклеточный белок, естественный цитокин, который принимает участие в регуляции нормального воспалительного и иммунного ответа. В организме синтезируется в основном моноцитами и макрофагами. Активирует лейкоциты, и, соответственно, входящие в них лимфоциты – главные клетки иммунной системы, обеспечивающие выработку антител против патогенных организмов. Логичный вывод: чтобы снизить активность иммунитета (если причина вашего НЯК кроется в аутоагрессии), необходимо подавлять ФНО-α. Каковы же принципы работы Ремикейда, Хумиры, Симпони и Энтивио?

Ремикейд (Infliximab)

Является химерным мышино-человеческим моноклональным антителом, которое с высоким сродством связывается с растворимой и трансмембранной формами ФНОα, но не связывается с лимфотоксином альфа (ЛТα).

Хумира (Adalimumab)

Является рекомбинантным моноклональным антителом, пептидная последовательность которого идентична IgG1 человека. Селективно связывается с ФНО-α и нейтрализует его биологические функции за счет блокады взаимодействия с поверхностными клеточными р55 и р75 рецепторами к ФНО-α.

Симпони (Golimumab)

Является человеческим моноклональным антителом класса IgG1, которое вырабатывается линией клеток мышиной гибридомы с применением технологии рекомбинантной ДНК. Образует высокоаффинные, стабильные комплексы “антиген-антитело” как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНОα человека, предотвращая связывание оного с его рецепторами.

Энтивио (Vedolizumab)

Является гуманизированным моноклональным антителом, которое путем связывания с белком клеточной мембраны интегрин-альфа-4-бета-7 блокирует миграцию лейкоцитов в слизистую оболочку кишки. Препарат назначается людям, не ответивших на лечение антагонистами ФНОα.

Моноклональные антитела – это антитела, вырабатываемые иммунными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, то есть произошедшими из одной плазматической клетки-предшественницы.

Проще говоря, если название препарата  оканчивается на -mab, значит, вероятнее всего, в его основе лежат моноклональные антитела (“monoclonal antibody”).

Глядя на вероятные побочные эффекты приведенных в жтой статье лекарств, многие отчаиваются. Я вас прекрасно понимаю, друзья! В 2013-м году я долго думал, все взвешивал, проходил через стадии принятия и отторжения заболевания. Риск, как говорится, дело благородное, и этот случай не исключение.

Если положение дел таково, что врач вам предлагает либо продолжать “сидеть” на гормонах, либо операцию, либо биологическую терапию, то, мой вам совет: откажитесь, по-крайней мере, от пожизненного приема глюкортикоидов. Вред, который они очень быстро наносят организму, мало с чем можно сравнить.

Многих интересует вопрос беременности. Да, родить здорового ребенка будет вполне возможно! Моя врач мне говорила, что за два месяца перед зачатием необходимо прекратить терапию Ремикейдом. Однако, в развитых странах (США, Италия, Германия, Франция и др.) известны случаи рождения вполне здоровых деток даже на двойной(!!!) дозе препарата.

Операция или биологическая терапия? Выбор, поистине, чрезвычайно тяжелый. Вероятно, самый сложный в вашей жизни. Оцените все риски, обговорите все со своим доктором и примите единственно верное решение.