При болезнях тяжелых цепей на электрофореграмме не бывает м градиента так как
Болезнь тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) — клиника, диагностика, лечениеБолее чем 35-летняя история изучения болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) позволяет прийти к заключению о необычайном разнообразии клинической, патоморфологической, а в ряде случаев и иммунохимической картины этого варианта болезни тяжелых цепей (БТЦ), что коренным образом отличает ее от БТЦ-а и БТЦ-u, имеющих достаточно определенный клинический симптомокомплекс, морфологические особенности и характер моноклональной секреции. Средний возраст больных в момент постановки диагноза составляет около 60 лет, однако заболевание может встречаться у детей и пациентов моложе 20 лет Чаще болеют мужчины; их расовая принадлежность различна. Клиническая картина, как правило, соответствует таковой при хронических зрелоклеточных лимфатических опухолях (лимфомах/лейкозах) с признаками генерализованного (около 75 % случаев) или локального процесса. С наибольшей частотой регистрируется увеличение лимфатических узлов, преимущественно шейной группы (55 % случаев), селезенки (60 %), печени (60 %). У 20 % больных обнаруживаются симптомы поражения глоточного лимфоидного кольца: отек и эритема язычка и мягкого неба, гиперплазия миндалин. Из общих симптомов наиболее характерны эпизоды гипертермии, ночной пот, слабость, снижение массы тела, которые большинство исследователей связывают с проявлениями вторичного гуморального иммунодефицита и рецидивирующими на его фоне инфекционными осложнениями. Морфологическую основу опухоли, как правило, составляют лимфоидные элементы и плазматические клетки (разной степени зрелости), иногда встречается значительная примесь эозинофилов и тучных клеток. Поражение костного мозга не является правилом. Оно встречается примерно в половине случаев болезнь тяжелых цепей гамма (БТЦ-у), и степень его вовлеченности в процесс различна: от массивной диффузной инфильтрации опухолевыми клетками с их выходом в кровь до образования небольших единичных скоплений лимфоидных элементов без изменения костно-мозговой формулы и клеточного состава крови. Часто картина костного мозга аналогична таковой при макроглобулинемии Вальденстрема, реже — при множественной миеломе и хроническом лимфолейкозе. Чрезвычайный полиморфизм морфологической картины в биоптатах лимфатических узлов, селезенки и костного мозга не является исключением при болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у). Напротив, в настоящее время принято считать, что эта нозологическая форма не имеет специфической гистологической картины, а попытки классифицировать морфологические изменения при этой патологии наталкиваются на чрезвычайное разнообразие и пестроту субстрата опухоли. По данным группы J. P. Seligmann, основанным на анализе 28 собственных наблюдений и 81 случая, описанного в литературе, наиболее часто морфологическая картина болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) соответствует опухолевой лимфоидно-плазмоклеточной пролиферации, поражающей указанные органы. Даже у одного и того же больного полиморфизм опухолевых клеток может быть настолько значительным, что только при иммунофлюоресцентном исследовании, при котором в цитоплазме всех этих клеток обнаруживается белок БТЦ-у, появляется возможность документировать моноклональность процесса.
Нередко при болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) в патологический процесс вовлекаются нелимфатические органы (щитовидная железа, слюнные железы, кожа, подкожная жировая клетчатка), являясь при этом иногда единственным объектом опухолевой пролиферации]. Подобные случаи немногочисленны, и каждый из них представляет самостоятельный интерес. В морфологическом отношении для метастазов опухоли за пределы лимфатической системы (щитовидная и слюнные железы, кишечник) характерна преимущественно плазмоци-тарная инфильтрация, часто с признаками дистрофии плазматических клеток. Наиболее трудным для трактовки и самым характерным для метастатического опухолевого процесса в кожу и подкожную жировую клетчатку (самая частая внегематологическая локализация болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у), по данным К. Lassoued) является сочетание лимфоидно-плазмоклеточной пролиферации с наличием существенного количества необычных клеточных элементов: гистиоцитов, эпителиоидных и многоядерных гигантских клеток, эозинофилов, больших незрелых иммунобластов с необычными ядрами, напоминающими ядра клеток Березовского—Штернберга, а также с избыточной васкуляризацией ткани опухоли и реакцией эндотелия мелких сосудов. Именно в таких случаях отмечается наибольшее количество неправильных диагнозов, включая лимфогранулематоз, ангиоиммунобластную лимфаденопатию, ангиолимфоидную гиперплазию с эозинофилией, атипичный гранулематозный процесс. В 25 % случаев болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) сопровождается аутоиммунными процессами с клинической картиной ревматоидного артрита, аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА) или тромбоцитопении, системной красной волчанки, тиреоидита, синдрома Шегрена и др., которые могут быть первыми и единственными на протяжении многих лет проявлениями основного заболевания. Картине крови свойственна нормохромная, умеренно выраженная анемия, за исключением случаев, сопровождающихся аутоиммунной гемолитической анемией (АИГА). Уровень лейкоцитов чаще нормальный, но могут наблюдаться как лейкопения, так и лейкоцитоз. В формуле крови, как правило, изменений нет. Иногда преобладают лимфоциты. Могут регистрироваться циркуляция единичных плазматических клеток и эозинофилия. Тромбоцито-пения наблюдается нечасто и может быть обусловлена аутоиммунным процессом, гиперспленизмом или, гораздо реже, костно-мозговой недостаточностью. СОЭ варьирует от нормальных цифр до 100 мм/ч и более. В установлении диагноза болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) ключевая роль принадлежит иммунохимическому анализу белков сыворотки крови и мочи, несмотря на известные трудности выявления моноклонального белка (PIg) при этой нозологической форме. Во-первых, классический М-градиент на электрофореграмме сыворотки часто отсутствует, что обусловлено главным образом низкой концентрацией сывороточного па-рапротеина. Во-вторых, подавляющее количество белков БТЦ-у является высокозаряженными молекулами (за счет высокого содержания углеводов) и при электрофорезе (ЭФ) мигрируют в b1-2-зоны, где их градиенты маскируются полосами b1-2-глобулинов (трансферрин, С3 компонент комплемента). Наконец, структурная неполноценность этих моноклональных белков в ряде случаев делает их доступными для воздействия плазменных протеаз. Частичное расщепление, которому они подвергаются в циркуляции, проявляется электрофоретической гетерогенностью с образованием на ЭФ-граммах нечетких широких полос или диффузных пятен. Идентифицировать эти белки позволяет иммуноэлектрофоретическое исследование (ИЭФ), выявляющее наличие в сыворотке «быстрого» иммуноглобулина, реагирующего с антисывороткой к Fc-фрагменту у-цепей, но лишенного антигенных детерминант Fd-части Н-цепей, а также L-цепей обоих типов. Количество белка болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) в сыворотке крови при ЭФ варьирует от минимальных, не поддающихся измерению уровней до 90 г/л. БТЦ-у представлены всеми четырьмя подклассами IgG, главным образом IgG1. Секреция белка Бенс-Джонса (BJ) у больных БТЦ-у, как правило, отсутствует. Лишь у одного больного с БТЦ-у, обнаружен белок BJh и в сыворотке крови, и в моче. Особую сложность выявление белка болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) представляет в немногочисленных случаях множественной парапротеинемии, когда, помимо делетированных у-цепей, в сыворотке одновременно присутствуют парапротеины, представленные интактными молекулами иммуноглобулина. Они обычно относятся к иммуноглобулинам класса G и М и маскируют наличие свободных у-цепей. Е. В. Чернохвостова и соавт. также описали подобный случай, когда, помимо дефектных у-цепей, секретировались PIgGK, PIgMx, BJk и BJX. Идентифицировать белок болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) авторам удалось только после электрофоретического исследования мочи, при котором было выявлено необычно широкое белковое пятно в b-фракции. Уровни нормальных иммуноглобулинов классов А и М при болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) обычно редуцированы. Синдром недостаточности антител с развитием тяжелых септических состояний является одной из основных причин смерти больных. Течение болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) весьма вариабельно: от агрессивного, приводящего к смерти больного в течение нескольких месяцев и даже недель, до многолетнего доброкачественного. Длительные ремиссии наблюдаются редко. В терминальной фазе у некоторых больных регистрируется плазмоклеточная лейкемия. Примерно в 7—9 % случаев при наличии характерной для болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) секреции морфологических доказательств лимфатической опухоли получить не удается. Терапия болезни тяжелых цепей гамма (БТЦ-у) не разработана. Как считают J.-P. Fermand и соавт., а также D. L. Wahner-Roedler и RA. Kyle, ее выбор должен основываться исключительно на клинико-морфологических проявлениях болезни, а присутствие аномального парапротеина не должно влиять на действия врачей. В случае отсутствия каких-либо признаков, свидетельствующих об имеющемся лимфопродиферативном заболевании, или при наличии доброкачественного ограниченного процесса выявление белка БТЦ-у служит скорее поводом для постоянного наблюдения за пациентом до момента, когда появятся неопровержимые доказательства наличия опухоли, лежащей в основе этой белковой аномалии. Те же принципы касаются и любого аутоиммунного процесса, связанного с недоказуемой на определенном этапе опухолевой природой присутствующего у БТЦ-парапротеина. В подобных случаях следует проводить соответствующую осложнению стандартную терапию. Применяют разнообразные методы лечения: хирургическое иссечение локальных опухолей, локальное облучение, моно- и полихимиотерапию. При неагрессивном течении заболевания и преобладании в цито- и гистологических препаратах зрелоклеточных элементов опухолевого субстрата назначают хлорбутин (лейкеран). Мелфалан (алкеран) в сочетании с преднизолоном предпочтительнее использовать в случаях, сопровождающихся преимущественной плазмоклеточной пролиферацией. Иногда применяют циклофосфан в качестве средства монотерапии или в сочетании с винкристином и преднизолоном (режим CVP). В случае рефрактерности к предложенным протоколам или при исходно агрессивном течении процесса рекомендуется использовать программу М2 в сочетании с доксорубицином. — Также рекомендуем «Болезнь тяжелых цепей альфа (БТЦ-а) — клиника, диагностика, лечение» Оглавление темы «Онкогематология»:
|
Источник
ТЯЖЁЛЫХ ЦЕПЕЙ БОЛЕЗНИ — группа B-лимфопролиферативных заболеваний, характеризующихся нарушением синтеза иммуноглобулинов и появлением в крови и моче атипичного белка, представленного фрагментами тяжелых ценен иммуноглобулинов.
По клинической и морфологической характеристике болезни тяжелых цепей (БТЦ) близки к лимфосаркоме (см.) или хроническому лимфолейкозу (см. Лейкозы). Их отличительной чертой является наличие в сыворотке крови и (или) в моче парапротеина — аномального белка, представленного димерами делегированных тяжелых цепей иммуноглобулинов одного из классов — γ, α или μ (см. Иммуноглобулины). В соответствии с этим различают БТЦ-γ, БТЦ-α и БТЦ-μ.
БТЦ-γ (болезнь Франклина) впервые описана в 1964 г. Франклином (Е. С. Franklin) с соавт. В настоящее время в мировой литературе имеются сообщения лишь о нескольких десятках таких больных. Заболевание встречается преимущественно у мужчин. Наиболее характерный симптом — локальная или генерализованная, иногда перемежающаяся лимфаденопатия; при этом в процесс часто вовлекается кольцо Вальдейера (см. Миндалины), в связи с чем развивается отек и гиперемия мягкого неба и язычка. Иногда отмечается лихорадка, а также сплено- и гепатомегалия (см. Гепатолиенальный синдром). Редкими для БТЦ-γ проявлениями бывают синдром Шегрена (см. Шегрена синдром), ревматоидный артрит (см.), легочный фиброз (см. Пневмосклероз), миастения (см.), тиреоидит (см.) и опухоль щитовидной железы (см.).
При лаб. исследовании крови, как правило, выявляют анемию, лейкопению с относительным лим-фоцитозом, наличие атипичных лимфоцитов или плазматических клеток, часто эозинофилию (см.), тромбоцитопению (см.) и ускоренную РОЭ, нередко гиперурикемию (см. Мочевая кислота).
Концентрация общего белка в сыворотке крови в норме или понижена (см. Протеинемия); при электрофорезе обнаруживают, как правило, гипоальбуминемию и М-градиент в зоне бета-глобулинов или гамма-глобулинов (см. рис. 7 к ст. Миеломная болезнь). М-градиент при малой концентрации парапротеина может не выявляться. В таких случаях основное диагностическое значение приобретает исследование мочи. Для БТЦ-γ характерна постоянная и обычно значительная протеинурия (см.); в этом случае при электрофорезе весь белок мочи (уропарапротеин) мигрирует в зоне у или Р соответственно сывороточному парапротеину. При иммуноэлектрофорезе (см.) парапротеин, как сывороточный, так и находящийся в моче, не реагирует с антисыворотками против легких цепей χ и λ, он дает преципитацию с антисывороткой против тяжелых цепей у, но не против Fab-фрагментов, что указывает, с одной стороны, на отсутствие в молекуле парапротеина легких цепей и, с другой стороны,— на дефектность тяжелых. Структурный анализ парапротеина при БТЦ-γ показал, что он представляет собой димер двух тяжелых цепей с частичной делецией Fd-фрагментов и (или) шарнирной области, что, по-видимому, является следствием генной мутации и нарушенного в связи с этим синтеза молекулы иммуноглобулина; мол. вес (масса) мономера 25000—58000 (коэффициент седиментации 2,8—4,0 S).
В лимф, узлах отмечается диффузная или очаговая инфильтрация ткани лимфоидными и плазматическими клетками с примесью эозинофилов. При вовлечении в процесс костного мозга в нем наблюдается аналогичная картина.
БТЦ-α описана в 1969 г. Зелигманном (М. Seligmann) с сотр. Заболевание распространено среди жителей Северной Африки и Среднего Востока; в наст, время встречается и в других географических зонах; болеют лица обоего пола, преимущественно в юношеском возрасте. Ступ (J. W. Stoop) с сотр. в 1971 г. описал двух детей с этой формой БТЦ, у к-рых были поражены легкие. БТЦ-α наблюдается, по-видимому, чаще, чем БТЦ-γ. К наст, времени известно ок. 150 наблюдений. Клин, проявления (изнурительная диарея, стеаторея, прогрессирующее истощение), такие же как при синдроме нарушенного кишечного всасывания (см. Мальабсорбции синдром). БТЦ-α в отличие от БТЦ-γ протекает, как правило, без генерализации. Нарушение всасывания в тонкой кишке приводит к гипокальциемии, гипофосфатемии, гиполипидемии, гипогликемии, гипоальбуминемии, повышению содержания щелочной фосфатазы, а также к гипокальциурии. При биопсии слизистой оболочки проксимального отдела тонкой кишки выявляется диффузная инфильтрация собственной пластинки лимфатическими, плазматическими и ретикулярными клетками. Аналогичная гистол. картина отмечается в увеличенных мезентериальных лимф, узлах.
Гемограмма (см.), за исключением умеренной анемии, обычно в пределах нормы. Концентрация общего белка в сыворотке крови понижена или в норме. Классический М-градиент (в виде узкой полосы) на электрофореграмме обычно отсутствует, однако часто наблюдается широкая полоса (пятно), простирающаяся от альфа-2- до гамма-глобулинов и включающая в себя эти фракции. С помощью иммуноэлектрофореза с моноспецифическими антисыворотками обнаруживают дугу преципитации парапротеина с антисывороткой против тяжелых альфа-цепей, но не выявляют дуги преципитации против тяжелых цепей иммуноглобулинов других классов и против легких цепей. Более подробная характеристика этого парапротеина затруднена из-за его склонности к полимеризации. Структурный анализ парапротеина при БТЦ-α показал, что он представляет собой димер тяжелых альфа-цепей, характеризующихся большой вариабельностью мол. веса (от 34 000 до 56 000), склонностью к полимеризации, наличием полного Fc-фрагмента и гетерогенностью в последовательности аминокислотных остатков в полипептидной цепи; вопрос о сохранности Fd-фрагмента остается открытым. Выявляемый в моче, слюне и в содержимом тонкой кишки парапротеин обладает теми же свойствами, что и сывороточный.
БТЦ-μ впервые описана в 1970 г. Фортом (F. A. Forte) с сотр.; в дальнейшем появились сообщения еще о нескольких больных (всего ок. 20 наблюдений). Клин, картина и течение этой формы БТЦ близки к хроническому лимфолейкозу (см. Лейкозы), однако увеличение лимф, узлов, селезенки и печени при БТЦ-μ незначительно, а у нек-рых больных отсутствует. У ряда лиц выявляется системный амилоидоз (см.), патол. переломы костей (см. Переломы, патологические). В костном мозге, а также в лимф, узлах определяется гиперплазия малых (зрелых) лимфоцитов и вакуолизированных плазматических клеток. Картина крови, как правило, типична для хронического сублейкемического лимфолейкоза; у отдельных больных количество лейкоцитов может быть в норме или понижено, а лейкоцитарная формула не изменена. Концентрация общего белка в сыворотке крови обычно в норме или понижена. При электрофорезе выявляют гипоальбуминемию, гипогаммаглобулинемию, а в нек-рых случаях — появление аномальных полос парапротеина в различных позициях. На электрофореграммах обнаруживают быстро мигрирующий компонент, реагирующий с антисывороткой против тяжелых μ-цепей. Помимо тяжелых jLi-цепей, в сыворотке крови иногда выявляют и свободные легкие цепи иммуноглобулинов. В моче, как правило, определяется высокая или умеренно повышенная концентрация белка, к-рый представлен свободными легкими цепями иммуноглобулина одного типа, в связи с чем проба на белок Бенс-Джонса в моче, как правило, бывает положительной (см. Бенс-Джонса белок). О структуре аномального белка при БТЦ-μ детальные сведения отсутствуют. Известно, что он представлен димером тяжелых μ-цепей с мол. весом 50 000—55 000 и обладает склонностью к полимеризации. Полагают, что в полипептидных цепях данного аномального белка имеется частичная делеция Fc-, а возможно и Fd-фрагментов. В отличие от БТЦ-γ и БТЦ-α при БТЦ-μ, вероятно, имеет место не только дефект синтеза, но и дефект сборки молекулы IgM.
Для всех форм БТЦ характерны признаки иммунодефицитных состояний (см. Иммунологическая недостаточность), к-рые отмечаются при повторных инф. осложнениях; нарядУ с опухолевой прогрессией (см. Прогрессия опухоли) инф. осложнения являются основными причинами смерти. При БТЦ-α смерть часто наступает в связи с истощением и нарушением водно-солевого обмена.
Диагноз БТЦ на основании клин, картины и данных лаб. исследований затруднен; окончательно его устанавливают с помощью иммуно-химических методов, выявляющих в сыворотке крови и (или) в моче парапротеины, представленные изолированными тяжелыми γ-, α- или μ-цепями иммуноглобулинов.
Лечение всех форм БТЦ заключается в назначении цитостатических средств, кортикостероидных гормонов, переливаний эритроцитной массы (подробнее см. Лимфосаркома), при БТЦ-α, помимо химиотерапии и кортикостероидных гормонов, ведущую роль играет коррекция синдрома нарушенного кишечного всасывания (см. Малъабсорбции синдром) и парентеральное питание (см.). При всех формах БТЦ определенное значение имеет применение иммунокорригирующих средств, напр, нативной плазмы, левамизола (декариса) для профилактики и антибиотиков для лечения инф. осложнений.
Прогноз неблагоприятный.
Библиогр.: Андреева H. Е. и др., Болезнь тяжелых цепей ju, Тер. арх., т. 48, № 8, с. 10, 1976; Лориe Н. Ю, и Екисенина Н. И. Болезнь тяжелых a-цепей, Клин, мед., т. 59, № 4, с. 32, 1981; Франджоне Б. Варианты тяжелой цепи, белки, синтезируемые при «болезни тяжелых цепей», в кн.: Иммуноглобулины, под ред. Г. Литмена и Р. Гуда, пер. с англ., с. 343, М., 1981; Яворковский Л. И. Парапротеинемия и ее клиническое значение, с. 120, Рига, 1981; Chernokhvosto-V a E. V. a. German G. P. Immunochemical study in two cases of alpha chain disease, Folia haemat. (Lpz.), v. 107, p. 757, 1980; Forte F. A. a. o. Heavy chain disease of the (gamma M) type, Blood, v. 34, p. 137, 1970; Frangi one B. a. Franklin E. G. Heavy chain diseases, clinical features and molecular significance of the disordered immunoglobulin structure, Sem.; Haematol., v. 10, p. 53, 1973, bibliogr.; F r a n k 1 i n E. C. a. o. Heavy chain disease, A new disorder of serum gamma-globulins, Amer. J. Med., v. 37, p. 332, 1964; Stoop J. W. a. o. Alpha-chain disease with involvement of the respiratory tract in a Dutch child, Clin. exp. Immunol., v. 9, p. 625, 1971.
P. А. Мокеева.
Источник