С целью эрадикации язвенной болезни применяется

Комплекс двухнедельных терапевтических процедур, направленных на уничтожение определенного вида бактерии, вируса или злокачественных клеток в организме, называют эрадикацией. В большинстве случаев терапия направлена на искоренение бактерии, известной под названием Helicobacter pylori. Этот микроорганизм является одной из основных причин развития язвы, гастрита, рака желудка.

Цель процедуры эрадикации

Схема эрадикационной терапии предусматривает прием по четкому графику определенных лекарств, направленных уничтожить патогенные организмы или клетки и заживить нанесенные повреждения. Препараты для эрадикации должны обладать низкой токсичностью и редко давать побочные действия: лечение считается успешным, если осложнения наблюдаются максимум у 15% пациентов.

Эрадикация – это процедура, которая длится не дольше четырнадцати дней и является эффективной, если по истечению этого времени анализы покажут, что популяция вируса или бактерии снизилась на 80% и началось активное заживление пораженных тканей. Для достижения такого эффекта врачи и ученые постоянно разрабатывают новые методы эрадикации, преследуя несколько целей:

  • максимальное снижение токсичности принимаемых препаратов;
  • экономичность – для эрадикации предпочтение следует отдавать употреблению недорогих лекарств;
  • эффективность – улучшение должно происходить с первых дней эрадикации;
  • удобство соблюдения режима;
  • сокращение количества суточного употребления лекарств за счет приема пролонгированных средств с увеличенным периодом полувыведения;
  • краткость курса эрадикации – снижение продолжительности терапии с двух до одной недель;
  • уменьшение числа принимаемых лекарственных средств за счет употребления комбинированных препаратов;
  • снижение побочных эффектов к минимуму;
  • преодоление устойчивости патогенной микрофлоры к антибиотикам;
  • разработка альтернативных схем эрадикации при аллергии на лекарства традиционной схемы лечения или при нерезультативности терапии.

Эрадикация Хеликобактер пилори

Язву желудка, гастриты, дуодениты и другие болезни пищеварительной системы нередко вызывает Helicobacter pylori. Эта бактерия живет и развивается в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и желудка, хотя уровень кислотности последнего настолько высок, что способен растворить пластмассу. Инфицирование происходит оральным путем (через пищу, поцелуи, при пользовании совместной посудой). Хеликобактер пилори в 90 % случаях не дает о себе знать и активизируется при сбоях в иммунитете, неправильном питании, под влиянием вредных привычек.

Чтобы выжить в кислотной среде, Хеликобактер производит фермент уреазу, который расщепляет мочевину. Во время реакции образуется аммиак, нейтрализующий соляную кислоту и вызывающий раздражение, воспаление слизистой. Это приводит к повышению выделения пепсинов и соляной кислоты, что отрицательно влияет на желудочно-кишечный тракт. В слизистой начинаются деструктивные процессы: она становится рыхлой, затем разрушается, вызывая появление воспаленных зон с формированием язв.

Гастриты, спровоцированные Хеликобактер Пилори, традиционному лечению не поддаются. Бактерия обладает способностью проникать глубоко в ткани, а потому становится недоступной для многих антибиотиков, которые теряют свои способности в кислотной среде. Из-за разрушительных действий микробов в слизистой начинаются необратимые процессы, способные спровоцировать предраковое состояние, стать причиной онкологии. Чтобы не допустить подобного развития событий, применяется эрадикация.

Симптомы хеликобактерной инфекции

Обнаружить Хеликобактер непросто, поскольку симптомы ее присутствия ничем не отличаются от признаков язв или гастрита, которые вызвали другие причины. Болезнь проявляет себя следующим образом:

  • Боль в животе режущего или тупого характера. Может возникать с определенной периодичностью или на голодный желудок, исчезая после приема пищи.
  • Отрыжка – сигнализирует об излишней кислотности желудочного сока.
  • Регулярная тошнота и рвота.
  • Избыточное газообразование в кишечнике, вздутие живота (метеоризм).
  • Нарушение стула: понос или запор более 2-3 дней, наличие крови и слизи в кале.

Диагностика хеликобактерной инфекции

При появлении болей в животе, изжоге, поносе или запоре необходимо обратиться к врачу и пройти обследование, направленное определить причину недомогания. В том числе, сдать анализы, позволяющие определить присутствие в организме хеликобактерной инфекции. Среди них:

  • Серологическое обследование – иммуноферментный анализ (ИФА), предусматривающий исследование крови на антитела, которые вырабатываются в организме для борьбы с патогеном.
  • Анализ кала при помощи метода полимеразной цепной реакции для определения следов присутствия жизнедеятельности микробов.
  • Дыхательный тест, направленный определить уровень аммиака в выдохе.
  • Цитологическое исследование – способно определить наличие бактерии по ее ДНК.
  • Биопсия, во время которой методом эндоскопии на обследование берется ткань слизистых двенадцатиперстной кишки и желудка. Это обследование определяет, в каком состоянии находятся ткани, наличие раковых клеток.
  • Уреазный тест (CLO-тест) – образец слизистой помещается в питательную среду с мочевиной и индикатором. Уреаза, которую выделяют бактерии, вступает в реакцию с мочевиной, из-за чего та меняет желтый цвет на красный.

Схемы эрадикации

Назначается эрадикационная терапия больным, у которых была обнаружена язвенная болезнь, предраковое состояние с атрофией тканей, лимфома, атрофический гастрит, пациентам после удаления злокачественной опухоли. В других случаях делать эрадикацию нельзя даже при наличии бактерии, поскольку вред от лечения может превысить пользу. Схема эрадикации Хеликобактер пилори подразумевает использование одного из четырех подходов:

  • Монотерапия. Используется редко, поскольку является малоэффективной. Предусматривает использование антимикробных лекарств (Амоксициллина, Кларитромицина, соединений висмута).
  • Двойная эрадикация – назначаются два лекарственных средства из монотерапии (висмут + антибиотик). Результативность лечения составляет 60%.
  • Триплетная эрадикация. Помимо лекарств, что назначают при двойной терапии, пациенту прописывают употребление производных имидазола (Метронидазол, Тинидазол). При отсутствии аллергии на препараты этого типа результативность лечения составляет 90%.
  • Квадриплетная эрадикация – к лекарственным препаратам из триплетной терапии добавляют ингибиторы протонного насоса (ИПН), которые называют блокаторами образования соляной кислоты. После такого лечения 95% больных выздоравливает.

Препараты для эрадикации

Кислотный желудочный сок нейтрализует действие многих лекарств, поэтому для эрадикации используют ограниченное число лекарств. В ходе лечения для уничтожения Хеликобактер пилори применяют антибиотики. Поскольку бактерии обладают способностью со временем к ним приспосабливаться, а сами лекарства вызывают сильные побочные эффекты, стало очевидно, что при эрадикации надо использовать и другие антимикробные средства, которые были бы эффективны, но давали меньше осложнений. К ним относятся:

  • противобактериальные и противоинфекционные лекарства;
  • препараты с висмутом;
  • ингибиторы протонного насоса;
  • пробиотики и пребиотики.

Антибиотики

В конце прошлого века ученые провели исследования, показавшие, что с колонией Хеликобактер пилори, помещенной в пробирку, без проблем справляются многие антибактериальные средства. В клинических условиях испытания провалились из-за того, что кислота желудочного сока полностью нейтрализует их действие. Кроме того, оказалось, что большинство антибиотиков неспособны глубоко проникнуть в ткани слизистой, где обитает бактерия. По этой причине выбор антибактериальных средств, эффективных в борьбе с бактериями, невелик.

Прежде чем приступить к терапии антибиотиками, обязательно следует убедиться в отсутствии аллергии на препараты назначенной группы. Популярными средствами при эрадикации являются следующие лекарства:

  • Амоксициллин (Флемоксин);
  • Амоксиклав;
  • Азитромицин;
  • Кларитромицин.

Амоксициллин относится к препаратам пенициллиновой группы. Хоть лекарство убивает бактерии, оно способно воздействовать лишь на размножающиеся микробы. По этой причине при эрадикации его не прописывают одновременно с бактериостатическими препаратами, которые угнетают деление патогенов. Лекарство не назначают при аллергии, инфекционном мононуклеозе, больным со склонностями к лейкемоидным реакциям. Осторожно прописывают при почечной недостаточности, если женщина ждет малыша, пациент перенес псевдомембранозный колит.

В составе Амоксиклава два активных вещества – антибиотик амоксициллин и клавулановая кислота, обеспечивающая эффективность лекарств пенициллиновой группы по отношению к устойчивым к ним штаммам. При этом она тоже обладает собственной антибактериальной активностью. Благодаря клавулановой кислоте ферменты, разрушающие структуру пенициллина, оказываются связанными и амоксициллин быстро справляется с Хеликобактер. Амоксиклав имеет те же противопоказания, что Амоксициллин, но чаще приводит к дисбактериозу.

Кларитромицин – лекарство эритромициновой группы, препараты которой известны как макролиды. Считается одним из самых эффективных средств в борьбе с Хеликобактер пилори, устойчивость к которому у бактерий возникает редко. Лекарство хорошо совмещается с ИПН, которые используют в квадриплетной эрадикации. Препарат обладает низкой токсичностью: осложнения после его приема были замечены лишь у 2% больных. Среди осложнений – рвота, тошнота, понос, стоматит, воспаление десен, застой желчи.

Азитромицин является макролидом третьего поколения, вызывающим осложнения в 0,7% случаев. Это лекарство способно более концентрировано скапливаться в желудочном и кишечном соке, что способствует его антибактериальному действию. Тем не менее, он не так эффективно справляется с Хеликобактер пилори, как Кларитромицин, поэтому при эрадикации его прописывают, если при употреблении последнего возникают побочные эффекты.

Противобактериальные и противоинфекционные

При эрадикации для уничтожения Хеликобактер пилори могут быть назначены противоинфекционные и противобактериальные средства. Среди них:

  • Метронидазол;
  • Макмирор или Нифурател.

Метронидазол – противомикробное лекарство из группы нитромидазолов, а потому характеризуется бактерицидным действием. Активное вещество попадает внутрь паразита и распадается на токсические элементы, что приводит к разрушению клеток бактерии. При непродолжительном курсе терапии лекарство редко вызывает осложнения. Среди побочных эффектов – аллергия, рвота, тошнота, ухудшение аппетита, металлический вкус во рту. Препарат придает моче красно-коричневый цвет.

Более эффективным лекарством при эрадикации считается антибактериальное средство Макмирор, действующим веществом которого является нифурател из группы нитрофурана. Препарат препятствует размножению бактерий и угнетает процессы внутри клетки, что приводит к гибели патогенов. При кратковременном курсе лечения осложнения встречаются редко. Макмирор может спровоцировать аллергию, боль в животе, изжогу, тошноту, рвоту.

Висмутосодержащие

Эрадикация нередко начинается с использования препаратов висмута, которые способствуют рубцеванию язвы, защищают слизистую от агрессивной среды, образуя на травмированных тканях защитную пленку. Висмутсодержащие препараты продлевают действие пролонгированных лекарств, стимулируют синтез слизи, угнетают формирование пексина, обладают противомикробной активностью по отношению к Хеликобактер пилори на участках, в которые антибиотики плохо проникают.

При эрадикации часто используют противоязвенный препарат Де-нол, активным компонентом которого является висмута субцитрат. Лекарство защищает поврежденные ткани ЖКТ специальной пленкой, активизирует выработку слизи и бикарбонатов, которые снижают кислотность желудочного сока. Под влиянием лекарства в травмированной слизистой ЖКТ скапливаются факторы роста, способствующие быстрому затягиванию язв и эрозии.

Де-Нол хорошо справляется с Хеликобактер пилори, угнетая рост микробов и делая окружающую бактерию среду непригодной для ее обитания. В отличие от многих лекарств висмута Де-Нол хорошо растворяется в желудочном секрете и глубоко просачивается в слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки. Здесь он проникает внутрь микробов и разрушает их внешнюю оболочку.

Если препарат назначен кратким курсом, он не оказывает системного влияния на организм, поскольку его основная масса не всасывается в кровоток, а уходит сразу в кишечник. По этой причине основными противопоказанием к употреблению препарата являются аллергия, беременность, период лактации, тяжелое заболевание почек (лекарство выводится с мочой).

Ингибиторы протонного насоса

ИПН избирательно блокируют работу клеток желудка, которые вырабатывают желудочный сок, в состав которого входят такие агрессивные вещества, как соляная кислота и ферменты, которые растворяют белки. Среди таких препаратов можно выделить:

  • Омез (Индия). Активный компонент – омепразол. Форма выпуска: капсулы. Эффект достигается в течение часа, действие длится 24 часа.
  • Нольпаза (Словения). Действующее вещество: пантопразола натрия сесквигидрат. Эффективность препарата не зависит от приема пищи: в системный кровоток всасывается 77%. Максимальное количество лекарства в крови наблюдается через 2-2,5 часа.
  • Рабепразол (выпускают различные производители). Действующее вещество аналогично названию. При язвенной болезни боль стихает в течение суток после первого употребления лекарства, неприятные ощущения полностью исчезают через четыре дня.
  • Пантопразол – продается под торговыми марками Санпраз, Нольпаза, Пантап, Улсепан. Активный компонент не только снижает выработку желудочного сока, но и обладает антибактериальной активностью по отношению к Хеликобактер пилори. Лекарство быстро снимает боль, действие длится сутки.

ИПН снижают выработку желудочного сока, что ухудшает условия для нормального развития Хеликобактер пилори и способствует ее уничтожению. Препараты устраняют агрессивное влияние желудочного сока на пострадавшие ткани, способствуя заживлению ран и язв. Снижение кислотности помогает антибиотикам сохранять свою активность внутри желудка и эффективно справляться с бактериями. Все препараты ИПН характеризуются избирательным действием, из-за чего осложнения бывают редко. Побочные эффекты проявляются в мигренях, головокружениях, тошноте, расстройстве стула.

Нормализация микрофлоры после эрадикации

Препараты, обладающие антибактериальным действием, негативно влияют не только на патогенную, но и на полезную флору организма, что может привести к дисбактериозу. Для стабилизации микрофлоры кишечника гастроэнтеролог назначает пробиотики и пребиотики. Препараты отличаются друг от друга тем, что пробиотики являют собой живую культуру полезных микроорганизмов, которые «выращивают» погибшую микрофлору, тогда как пребиотики – синтетические соединения, которые создают необходимые для этого условия.

Одним из таких препаратов является Линекс. Пробиотик содержит три вида живых молочнокислых бактерий, которые необходимы для работы разных отделов кишечника. Молочные бактерии принимают участие в обмене желчных пигментов и кислот, предотвращают развитие патогенной флоры, способствуя увеличению кислотности до уровня, необходимого для подавления вредных бактерий и нормальной работы пищеварительной системы.

Аципол является одновременно пробиотиком и пребиотиком. Препарат содержит в капсулах полезные бактерии (лактобактерии), которые благодаря такой форме доходят до кишечника в невредимом состоянии, минуя агрессивное воздействие желудочного сока. Здесь лактобактерии освобождаются и заселяют кишечник, устраняя дисбактериоз. В составе лекарства присутствуют полисахариды кефирного грибка, которые создают благоприятные условия для развития полезных бактерий.

Бифидумбактерин содержит в своем составе бифидобактерии, которые являются частью нормальной микрофлоры кишечника, а также лактозу, необходимую для их роста после попадания в организм. Пробиотик угнетает развитие патогенной флоры, нормализует баланс между полезными и условно-патогенными бактериями, приводит в порядок работу ЖКТ, стимулирует работу иммунной системы.

Видео

Оптимизация эрадикационной антихеликобактерной терапии у детей

Внимание! Информация, представленная в статье, носит ознакомительный характер. Материалы статьи не призывают к самостоятельному лечению. Только квалифицированный врач может поставить диагноз и дать рекомендации по лечению, исходя из индивидуальных особенностей конкретного пациента.

Нашли в тексте ошибку? Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим!

Источник

Комментарии

Сателлитный симпозиум в рамках
VIII Российского Национального Конгресса «Человек и Лекарство»
[ 5 апреля 2001 г ]

Содержание

Т.Л. Лапина

Клиника пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко ММА им. И.М. Сеченова

Для проведения эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori врач должен выбрать схему лечения оптимальную для конкретного больного. Часто это оказывается не таким простым, так как важным бывает учитывать целый ряд факторов: необходимо остановиться на каком-то определенном режиме терапии, подобрать конкретные компоненты этой схемы, установить продолжительность лечения, проанализировать клиническую ситуацию, разумно оценить стоимость лекарств, входящих в схему.

Основные принципы эрадикационной терапии инфекции H.pylori известны. Процитируем их по тексту «Рекомендаций по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки» Российской Гастроэнтерологической Ассоциации и Российской группы по изучению H.pylori [1]: Основой лечения является использование комбинированной (трехкомпонентной) терапии:

  • способной в контролируемых исследованиях уничтожать бактерию Helicobacter pylori, как минимум, в 80% случаев;
  • не вызывающей вынужденной отмены терапии врачом, вследствие побочных эффектов (допустимо менее чем в 5% случаев) или прекращения пациентом приема лекарств по схеме, рекомендованной врачом;
  • эффективной при продолжительности курса не более 7-14 дней

Нормативные документы органов, управляющих здравоохранением, или консенсус специалистов призваны оказать помощь практическим врачам. Они опираются на клинический опыт и данные рандомизированных контролируемых исследований. Для объединенной Европы таким нормативным документом стал Доклад Согласительной конференции по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с инфекцией H.pylori, принятый в городе Маастрихт в 1996 году [2]. В 1997 году были приняты авторитетные Российские рекомендации [1]. Современные подходы к диагностике и лечению инфекции H.pylori, отвечающие требованиям медицины, основанной на доказательствах, отражены в итоговом документе конференции, которая проходила в Маастрихте 21-22 сентября 2000 г. Европейская группа по изучению Helicobacter pylori во второй раз организовала авторитетное совещание для принятия современного руководства по проблеме H.pylori. За 4 года, истекших с момента принятия Первого Маастрихтского соглашения, в этой области знаний достигнут значительный прогресс, что заставило обновить прежние рекомендации.

Второе Маастрихтское соглашение устанавливает на первое место среди показаний к антигеликобактерной терапии язвенную болезнь желудка и язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки, не зависимо от фазы заболевания (обострение или ремиссия), включая их осложненные формы. Эрадикационная терапия при язвенной болезни является необходимым лечебным мероприятием, и обоснованность ее использования при этом заболевании базируется на очевидных научных фактах. Второе Маастрихтское соглашение подчеркивает, что при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационной терапии. Ряд клинических исследований показал, что после удачного эрадикационного курса заживление язвы, действительно, не требует дальнейшего назначения медикаментов. Рекомендуется также проводить диагностику инфекции H.pylori у больных язвенной болезнью, получающих поддерживающую или курсовую терапию антисекреторными средствами, с назначением антибактериального лечения. Проведение эрадикации у этих больных дает существенный экономический эффект, что связано с прекращением длительного приема антисекреторных препаратов.

В качестве показаний для эрадикационной терапии названы также MALT-лимфома, атрофический гастрит, состояние после резекции желудка по поводу рака. Кроме того, антигеликобактерная терапия может быть показана лицам, являющимся ближайшими родственниками больных раком желудка, и проведена по желанию пациента (после подробной консультации с врачом).

Итоговый документ Маастрихтской конференции (2000 г.) впервые предлагает планиривать лечение инфекции H. pylori, предусматривая возможность его неудачи. Поэтому предлагается рассматривать его как единый блок, предусматривающий не только эрадикационную терапию первой линии, но и в случае сохранения H. pylori — второй линии одновременно (см. табл. 1).

Важно отметить, что число возможных схем антигеликобактерной терапии сокращено. Для тройной терапии предлагается всего две пары антибиотиков. Для квадротерапии в качестве антибактериальных агентов предусмотрены только тетрациклин и метронидазол.

Терапия первой линии: Ингибитор протонной помпы (или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день.

Тройная терапия назначается как минимум на 7 дней.

В случае отсутствия успеха лечения назначается терапия второй линии: Ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день + Висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день. Квадротерапия назначается как минимум на 7 дней.

Если препараты висмута не могут быть использованы, в качестве второго лечебного курса предлагаются тройные схемы лечения на основе ингибиторов протонной помпы. В случае отсутствия успеха второго курса лечения дальнейшая тактика определяется в каждом конкретном случае.

Последним тезисом Согласительного доклада является следующий: антибиотики, специфически направленные против H.pylori, пробиотики и вакцины могут войти в арсенал антигеликобактерной терапии в будущем, но в настоящее время эти препараты и лечебные подходы находятся в стадии разработки, и практических рекомендаций не существует.

Из рекомендаций Второго Маастрихтского соглашения исключена схема лечения блокатор протонного насоса + амоксициллин + производное нитроимидазола (метронидазол). Эта комбинация является привычной для России, где метронидазол в силу своей низкой стоимости и «традиционного» использования в качестве «репаранта» при язвенной болезни является практически неизменным антигеликобактерным агентом. К сожалению, при наличии штамма H.pylori, резистентного к производным нитроимидазола, эффективность данной схемы лечения значительно снижается, что доказано не только в европейских иссследованиях, но и в России. По результатам рандомизированного контролируемого мультицентрового исследования эрадикация инфекции в группе, получавшей метронидазол 1000 мг, амоксициллин 2000 мг и омепразол 40 мг в сутки на протяжении 7 дней была достигнута в 30% случаев (доверительный интервал для вероятности 95% составил 17%-43%) (В.Т. Ивашкин, П.Я. Григорьев, Ю.В. Васильев и соавт., 2001). Таким образом, можно только присоединиться к мнению европейских коллег, которые исключили эту схему из рекомендаций.

К сожалению, эрадикационная терапия инфекции H.pylori не обладает стопроцентной эффективностью. Не со всеми положениями Второго Маастрихтского соглашения можно однозначно согласиться, и без вдумчивого анализа перенести их в нашу страну.

Так российские врачи часто используют схемы тройной терапии на основе препарата висмута в качестве лечения первой линии. Мультицентровое исследование Российской группы по изучению H.pylori (2000 г.) показало доступность и эффективность такого подхода в нашей стране, в том числе на примере схемы субцитрат коллоидного висмута + амоксициллин + фуразолидон.

Антигеликобактерная терапия должна совершенствоваться, и Второе Маастрихтское соглашение имеет существенное значение для ее оптимизации.

Таблица 1. СХЕМЫ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИИ Helicobacter pylori
по Маастрихтскому соглашению (2000)

Терапия первой линии
Тройная терапия

Омепразол 20 мг 2 раза в день или
Лансопразол 30 мг 2 раза в день или
Пантопразол 40 мг 2 раза в день
+ кларитромицин 500 мг 2 раза в день +
амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или
+ кларитромицин 500 мг 2 раза в день +
метронидазол 500 мг 2 раза в деньРанитидин висмут цитрат 400 мг 2 раза в день
+ кларитромицин 500 мг 2 раза в день +
амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или
+ кларитромицин 500 мг 2 раза в день +
метронидазол 500 мг 2 раза в день Терапия второй линии
Квадротерапия

Омепразол 20 мг 2 раза в день или
Лансопразол 30 мг 2 раза в день или
Пантопразол 40 мг 2 раза в день +
Висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день
+ метронидазол 500 мг 3 раза в день
+ тетрациклин 500 мг 4 раза в день

Литература

1. Рекомендации по диагностике Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью и методам их лечения. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. – 1998. — №1. – с.105-107.
2. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. // Gut. – 1997. – Vol. 41. – P.8-13.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Источник