У сцепленный тип наследования примеры болезней

В редких случаях наблюдается отцовский или голандрический тип наследования, обусловленный присутствием мутаций в генах Y-хромосомы.

При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы, Y-хромосома несет сравнительно мало генов (по последним данным международного каталога генов OMIM, всего около 40).

Небольшая часть таких генов гомологична генам X-хромосомы, остальные присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y-хромосоме находятся гены SRY и AZF, ответственные за программу половой дифференцировки.

Мутации в любом из этих генов приводят к нарушениям развития яичек и блоку сперматогенеза, что выражается в азооспермии. Такие мужчины страдают бесплодием, и потому их заболевание не наследуется. Мужчин с жалобами на бесплодие необходимо обследовать на наличие мутаций в указанных генах. Мутациями в одном из генов, расположенных на Y-хромосоме, обусловлены некоторые формы ихтиоза (рыбья кожа), и совершенно безобидный признак — оволосение ушной раковины.

Признак передаётся по мужской линии. В Y-хромосоме имеются гены, отвечающие за оволосение ушной раковины, сперматогенез (азооспермия), интенсивность роста тела, конечностей, зубов.

Родословная с Y-сцепленным типом наследования

Полигенный тип наследования

Анализ родословных при мультифакториальных заболеваниях основан не на законах Менделя, как при моногенных признаках, а на эмпирически полученных данных. В результате многолетних наблюдений были выявлены следующие особенности, характерные для этой формы патологии:

1. Вероятность появления заболевания зависит от степени родства с поражённым членом семьи, т.к. это определяет количество общих генов (см. таблицу);

2. Количество больных родственников определяет прогноз для пробанда. Например: при сахарном диабете риск для сибсов пробанда, в зависимости от числа больных родственников будет следующим:

а) если родители здоровы, риск равен 5-10%.

б) если болен один из родителей, риск равен 10-20%,

в) если больны оба родителя, риск возрастёт до 40%.

3. Генетически прогноз зависит от степени тяжести заболевания пораженного родственника, т.к. степень тяжести при мультифакториальных заболеваниях определяется суммарным действием нескольких генов. Так, человек, получивший 4 гена, от которых зависит артериальная гипертензия, будет иметь более тяжёлую форму заболевания, и, конечно, большую вероятность передачи патологических генов потомству;

4. Степень наследственной отягощенности для пробанда увеличивается, если его больной родитель относится к редко поражаемому полу. Так, в случае язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в каждой семье, отягощённой этим заболеванием, вероятность передачи генов потомству одинакова. Однако вероятность заболевания всегда больше для лиц мужского пола и в том случае, если поражены женские родственники пробанда.

Митохондриальн ый тип наслед ования

1. Передается только по материнской линии.

2. Больные отцы не передают болезнь своим детям.

3. Болеют мальчики и девочки.

Передаются митохондрии только с цитоплазмой яйцеклеток.

Клинические особенности проявления

Наследственных болезней

Практически при любых генетических нарушениях можно выделить общие клинические признаки, к которым относятся:

§ Отягощенный семейный анамнез. Несколько случаев одной и той же наследственной патологии в семье. С другой стороны, нередко поводом для обращения к врачу-генетику является первый и единственный случай в родословной, что не исключает наследственного характера заболевания. Следует помнить, что не все семейные заболевания относятся к наследственным. Такие факторы окружающей среды, как инфекции и тератогены, могут симулировать наследственные заболевания. Иногда могут быть поражены два ребёнка и более.

§ Специфические симптомы. К этим симптомам относятся редко встречающиеся в популяции признаки: «седая» прядь волос, грубые черты лица у ребёнка, непропорциональное телосложение, необычный запах, своеобразное поведение, непереносимость отдельных пищевых продуктов, полное отсутствие зубов и т.д. Иногда достаточно одного, но специфического симптома для установления (предположения) диагноза определённого наследственного синдрома.

§ Генетическая гетерогенность заключается в том, что развитие сходной клинической картины может быть обусловлено мутацией разных генов, то есть при клинически одном и том же заболевании могут быть разные типы наследования.

§ Клинический полиморфизм заключается в различиях клинической картины при одном и том же заболевании: время манифестации, набор, степень выраженности клинических признаков и т.д. Суть одной из основных и наиболее старых аксиом клинической медицины сводиться к тому, что болезнь любой этиологии (инфекционной, травматической, алиментарной, гормональной и др.) проявляется неодинаково у разных инвалидов. Поэтому было сформулировано правило: лечить не болезнь, а больного. В ряде случаев клиническая картина одного и того же заболевания варьирует от стертых форм до тяжелейших клинических проявлений. Формирование клинической картины связывают с особенностями действия этиологических факторов (например, вирулентность микробов), сопутствующих условий (стресс, температурный фактор).

Кроме того, признается роль врожденных особенностей в патогенезе и клинической картине болезней. Относительно генных болезней, казалось бы, можно ожидать более или менее унифицированное проявление клинической картины какой-либо нозологической формы, поскольку этиологический фактор для всех больных этой формой одинаков (мутация в соответствующем гене), весь процесс патогенеза развертывается на фоне жестко детерминированного контроля генной активности. Именно такой вывод подсказывал общегенетический взгляд на моногенно детерминируемые события. Однако клиническая практика показала другое: симптоматика наследственных болезней широко варьирует. При накоплении наблюдений одних и тех же нозологических форм оказалось, что клинический полиморфизм генных болезней выражен не меньше, чем таковой ненаследственных болезней. Клинический полиморфизм генных болезней проявляется в разных сроках начала заболевания у инвалидов, полноте и тяжести симптоматики (глубина патологического процесса), продолжительности болезни, степени инвалидности, толерантности к терапии, в сроках сокращения продолжительности жизни. Вместе с тем следует подчеркнуть, что для генных болезней не бывает плавных переходов от нормы к патологии. Даже самая легкая форма болезни отличается от нормы минимальными диагностическими критериями. Речь идет о генетическом правиле: нормальный генотип детерминирует нормальный фенотип, а мутантный генотип детерминирует мутантный фенотип (болезнь).

Впервые явление клинического полиморфизма наследственных болезней начал глубоко анализировать еще в 20-30-х годах выдающийся генетик и невропатолог С. Н. Давиденков. На примере изучения наследственных болезней нервной системы он показал роль окружающей среды, характера мутации и генотипа в целом (генотипическая среда для мутировавшего гена) в причинах клинического полиморфизма. Ученый открыл явление генетической гетерогенности (см. ниже), маскирующееся под клинический полиморфизм. Речь идет о генокопиях болезней, которые к истинным причинам клинического полиморфизма не имеют отношения. Изучение причин клинического полиморфизма позволило С. Н. Давиденкову разрабатывать методы лечения болезни и профилактики осложнений, открывать новые формы болезней.

§ Хронический, рецидивирующий, прогредиентный характер течения, то есть постоянное прогрессирование патологического процесса, которое развивается в результате постоянного действия мутантного гена. На рецидивы влияют как генетические, так и средовые факторы (погрешности в диете, присоединившиеся инфекции, травмы, стрессы). Необходимо помнить, что существуют наследственные нарушения, не сопровождающиеся прогрессированием клинической симптоматики.

§ Плейотропное действие гена — выражается в множественном поражении органов и систем, которое определяется единичной мутацией. Летальность генов — одна из разновидностей плейотропного действия гена. Так один ген, определяющий какой-либо признак, влияет также на жизнеспособность в целом.

§ Врождённый характер заболевания. Большинство хромосомных синдромов носят врождённый характер. Многие моногенные синдромы и мультифакториальные пороки развития – тоже врождённые

Глава 4

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ

Общие вопросы

Материальными носителями наследственной информации являются хромосомы. Наука, которая занимается изучением функционирования хромосом на всех уровнях их организации (микроскопическом, субмикроскопическом, молекулярном) называется цитогенетикой.

Впервые о хромосомах заговорили с 1880 года, когда В.Флеминг, изучая клетки роговицы глаза человека, обнаружил от 22 до 28 хроматиновых тел. Термин «хромосома» впервые был введен В.Вальдейером в 1888 году для обозначения окрашенных нитевидных структур, видимых в микроскоп.

Для каждого биологического вида характерно постоянное число хромосом. У большинства высших организмов каждая клетка содержит диплоидный хромосомный набор. Хромосомы отличаются друг от друга определенной формой и своими размерами.

Совокупность количественных и качественных признаков хромосом, определяемая при микроскопировании в единичной клетке, называется кариотипом.

В зависимости от морфологической характеристики, учитывающей размеры, форму и положение центромеры, все хромосомы поделены на 7 групп: А, В, С, D, E, F, G и половые хромосомы Х и У. При световой микроскопии в стадии метафазы и прометафазы хромосомы хорошо различимы.

Структурно каждая хромосома имеет центромеру (первичная перетяжка), короткое (p) и длинное (q) плечо. Концевые участки каждого плеча хромосомы называются теломерами, которые играют решающую роль в сохранении стабильности хромосом.

Гаплоидный набор человека состоит из 22 аутосом и одной половой хромосомы (Х или У), диплоидный набор представлен 46 хромосомами. Наиболее удобной фазой исследования хромосом является метафаза митоза.

Цитогенетика человека занимает особое место в медицинской генетике. Это обусловлено тем, что большая часть множественных пороков и нарушений половой дифференцировки у человека связана с различными структурными и числовыми нарушениями в системе аутосом и гоносом.

Необходимость цитогенетического исследования диктуется наличием огромного количества хромосомных болезней. Описано уже около 1000 типов хромосомных нарушений. Частота хромосомных аномалий среди новорожденных составляет примерно 1%, среди мертворожденных этот показатель составляет 6–7%. У детей, родившихся с задержкой психомоторного развития и имеющих пороки развития внутренних органов, хромосомные болезни встречаются в около 30% случаев. Около 60% спонтанных абортов в 1 триместре беременности связаны с хромосомными аберрациями. Примерно одна треть оплодотворенных яйцеклеток погибает в первую неделю беременности. Во втором триместре хромосомные нарушения являются причиной спонтанных абортов в 25 -30% случаев. После 20 недель беременности хромосомные аномалии встречаются только в 10% случаев. При отягощенном акушерском анамнезе у супружеских пар с повторными спонтанными абортами, мертворождениями или рождением детей с пороками развития хромосомные аномалии обнаруживаются в 5%.

Источник

Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке «Файлы работы» в формате PDF

Введение.

Хромосома Y содержит относительно небольшое число генов. К началу 2002 г. в ней картировано немногим более 35 генов, из них только 7 вызывают наследственные болезни, в том числе пигментный ретинит, несколько форм азооспермии, дисхондростеоз и гонадобластому, нарушение диффе-ренцировки пола и др. В хромосоме Y находится несколько генов «домашнего хозяйства», гомологичные им гены расположены в хромосоме X. Последние гены не инактивируются при инактивации хромосомы X.

Таблица 1

Как следует из табл.1, хромосома Y передается только от отца к сыну, и такое наследование называют голандрическим. Убедительно доказать, что признак наследуется сцепленно с хромосомой Y по родословным крайне трудно, так его надо дифференцировать от аутосомно-доминантного наследования. Только большие семьи, в которых среди сибсов встречаются и девочки, и мальчики, но признак такой же, как у отца, есть только у мальчиков, позволяют заподозрить, что речь идет об Y-сцепленном наследовании.

При Y-сцепленном заболевании больны будут также только мужчины, но в отличие от Y-сцепленной патологии пораженный отец будет передавать заболевание только своим сыновьям, его дочери и их дети всегда здоровы.

При этом болеют и передают через Y-хромосому свое заболевание сыновьям только мужчины. В отличие от аутосом и Х-хромосомы, Y-хромосома несет сравнительно мало генов (по последним данным международного каталога генов OMIM, всего около 40). Небольшая часть таких генов гомологична генам X-хромосомы, остальные присутствующие только у мужчин, участвуют в контроле детерминации пола и сперматогенеза. Так, на Y-хромосоме находятся гены SRY и AZF, ответственные за программу половой дифференцировки.

Длительное время полагали, что Y-хромосома содержит только гетерохроматизированные, т.е. генетически неактивные, участки. Вместе с тем исследования по клинической цитогенетике показали, что, если в кариотипе содержится хотя бы одна Y-хромосома, организм развивается по мужскому типу даже в случаях ХХХХY-кариотипа. Это свидетельствует о наличии в Y-хромосоме генетических факторов, определяющих мужской пол.

В настоящее время в Y-хромосоме выявлена локализация около 20 генов, в том числе генов, детерминирующих развитие семенников, отвечающих за сперматогенез, контролирующих интенсивность роста, определяющих оволосение ушной раковины, средних фаланг кистей, и некоторые другие признаки. Признак, ген которого локализован в Y-хромосоме, передается от отца всем мальчикам, и только мальчикам. Патологические мутации, обусловливающие нарушения формирования семенников или сперматогенеза, не наследуются в связи со стерильностью их носителей.

Примеры признаков: гипертрихоз ушных раковин, избыточный рост волос на средних фалангах пальцев кистей, азооспермия.

Родословная с Y-сцепленным типом наследования избыточного оволосения ушных раковин в четырёх поколениях представлена на рисунке.

Признаки голандрического типа наследования.

Передача признака от отца всем сыновьям и только сыновьям. Дочери никогда не наследуют признак от отца. «Вертикальный» характер наследования признака. Вероятность наследования для лиц мужского пола равна 100%.

Голандрический тип наследованияхарактеризуется следующими признаками:

Больные во всех поколениях;
Болеют только мужчины;
У больного отца больны все его сыновья;
Вероятность наследования 100% у мальчиков.

Голандрические признаки не имеют существенного значения в наследственной патологии человека.

Азооспермия.

Азооспермия — патологическое состояние, при котором в эякуляте отсутствуют сперматозоиды.

Азооспермия является одной из причин мужского бесплодия. Азооспермию устанавливают с помощью анализа эякулята (спермограмма).

Различают необструктивную (секреторную) азооспермию, при которой в яичках не формируются сперматозоиды, и обструктивную (экскреторную) азооспермию, при которой сперматозоиды не попадают в эякулят из-за непроходимости семявыводящих путей. Возможна также сочетанная азооспермия, связанная одновременно с гипофункцией яичек и нарушением проходимости семявыводящих путей. Обструктивная азооспермия (экскреторное бесплодие) значительно лучше поддаётся лечению.

Факторами риска азооспермии являются генетически нарушения, токсические воздействия (включая алкоголь, химические вещества, радиационное облучение), воспалительные заболевания половых органов, приводящие к нарушению проходимости семявыносящих протоков, переохлаждение, авитаминоз.

Ихтиоз. Ихтиозиформные дерматозы – гетерогенная группа наследственных заболеваний, характеризующихся чрезмерным шелушением кожи. Существует много форм ихтиоза и целый ряд редких синдромов, включающих ихтиоз как один из симптомов. Мы рассмотрим четыре основные формы, которые встречаются чаще всего: обыкновенный ихтиоз, Х-сцепленный ихтиоз, ламеллярный ихтиоз, эпидермолитический ихтиоз.

Таблица. Клинические и генетические признаки наследственных ихтиозов

Форма ихтиоза	Тип наследования и частота	Возраст манифестации	Тип чешуек	Локализация	Сопутствующие признаки	Гистологическая картина
Вульгарный	Аутосомно — доминантный, 1:300	В детстве	Тонкие	Обычно спина и разгибательные участки; ладони, подошвы	Атопия, фолликулярный кератоз	Может быть диагностической
Х – сцепленный	Х — сцепленный, 1:6000	От рождения или в детстве	Большие, темные	На шее и туловище	Помутнение роговицы	Может быть диагностической
Ламеллярный	Аутосомно — рецессивный, 1:300 000	От рождения	Большие, грубые	Вся поверхность тела; на ладонях и подошвах кожа утолщена	Выворот века	Диагностическая
Эпидермолитический	Аутосомно-доминантный, 1:300 000	От рождения	Толстые, бородавчатые	Большая часть тела; в кожных складках бородавчатость	Пузыри	Диагностическая

Х-сцепленный ихтиоз (XСИ) — это заболевание кожи, вызванное наследственным дефицитом фермента стероидной сульфатазы (STS), которое встречается в 1 человека из 2000 -6000 мужчин. Первым признаком XСИ является сухая кожа, которая шелушится, болезнь возникает из-за делеции или мутации гена STS. Однако XСИ может быть вызван большими делеции, которые вызывают синдромы смежных генов.

Это заболевание также известное как «дефицит стероидной сульфатазы» или Х-сцепленный рецессивный ихтиоз. Лечение заболевания в основном симптоматическое и направленное на преодоление кожных проявлений этой генетической болезни.

История. Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз был отделен от других клинических форм ихтиоза в 1960-х годах в связи с развитием молекулярных методов диагностики.

Симптомы. Основные симптомы ХСИ включают в себя шелушение кожи, особенно на шее, туловище и нижних конечностях. Наиболее пораженными областями, как правило, есть места сгиба в участках суставов. Кожа у больных, обычно выглядит так, будто покрытая чешуей, диаметр которой больше 4 мм, она может быть темно-коричневого или серого цвета. В течение лета, симптомы болезни могут несколько облегчаться.

Диагностика. ХСИ в основном диагностируется на основании результатов анализов, ведь симптомы заболевания могут появиться как через несколько часов после рождения, так и на протяжении первого года жизни ребенка (при легкой форме болезни). Диагноз, как правило, ставит дерматолог, который также, как правило, составляет план лечения. Дефицит фермента STS подтверждается при осуществлении клинически доступного биохимического анализа. Выявление носительства у матери может быть проведено с помощью генетического тестирования матерей сыновей, пораженных этим заболеванием. Также может быть проведен молекулярный анализ ДНК, который направлен на выявление делеций или мутаций, он может быть особенно полезным при оценке риска заболевания у людей, со связанными медицинскими расстройствами. Кроме того возможно осуществление пренатальной диагностики, с помощью использования биохимических или молекулярных тестов. Однако, использование дородовой диагностикидля выявления заболеваний, которые считаются вполне доброкачественными, вызывает серьезные этические вопросы и требует генетического консультирования.

Генетика. Ген STS расположен на Х-хромосоме, его локус Xp22.3. То есть, это расстройство – является сцепленным с полом и влияет на мужчин и женщин по-разному (с разной частотой). Двадцать третью пару хромосом, как правило, называют «половыми-хромосомами». Женщины имеют две Х-хромосомы, а мужчины одну Х и одну Y хромосому. Таким образом, у здоровых людей, мужчины имеют одну копию гена STS а женщины две копии. Этот ген при инактивации Х-хромосомы частично теряет свою функциональность, то есть у женщин, как правило, уровень фермента STS выше, чем у мужчин.

XСИ может возникать из-за новых делеций или мутаций гена STS, однако чаще это заболевание наследуется от матери, которая является носителем. Гемизиготная делеция или мутация гена STS у мужчин приводит к полному отсутствию соответствующего фермента, тогда как женщина является лишь носителем мутации или делеции гетерозиготных нормальных копий гена STS. У женщин, которые несут мутированную копию гена STS, активность фермента лишь несколько снижается. Именно поэтому на ХСИ чаще болеют мужчины, хотя лица мужского пола с аномальным числом половых хромосом (45, X и 47, XXY), которые также несут STS делеции или мутации могут быть исключениями из этого правила. Кроме того на ХСИ может заболеть и женщина, однако только в том случае, если ее отец был поражен болезнью, а ее мать была носителем дефектного гена, тогда эта женщина наследует мутировавшие копии гена STS на обеих Х хромосомах.

Вопрос генетической консультации.

Поскольку в большинстве случаев, заболевание возникает из-за наследования дефектного гена STS от матери, которая является его носителем, то каждая мать обязательно должна сделать ферментный анализ или пройти ДНК-тест, если этот случай заболевания — первый в семье. Если же в семье уже были известны случаи заболевания, то статус носителя может быть присвоен на основе анализа родословной. Мужчины с XСИ будут передавать Х-хромосому, которая содержит мутированный ген STS каждой из его дочерей, которая будет — носителем. Однако, все потомки мужского рода будут здоровы, поскольку от отца они получают нормальную Y хромосому. Женщины-носители делеции или мутации STS имеют 50% вероятность передачи этого дефектного гена потомкам. Таким образом, каждый ребенок мужского пола имеет шанс 50% унаследовать XСИ, а каждый ребенок женского пола имеет шанс 50% быть носителем расстройства. Любой человек, унаследовавший нормальную копию гена от матери — не будет больной и будет иметь очень низкую вероятность иметь ребенка с этой болезнью. Однако, через случайную сегрегацию хромосом во время гаметогенеза, это заболевание может возникнуть, вероятность такого явления не зависит от того, сколько случаев расстройства было в семье к этому. Следует отметить, что этот (выше указанный) риск рождения больного ребенка основан на предположении, что больные мужчины или женщины носители имеют детей от здоровых мужчин или не-носителей женщин. Риск, того, что ребенок родится больным при союзе между ХСИ мужчиной и женщиной-носителем — возрастает многократно.

Медицинские нарушения, связанные с болезнью. Кроме шелушения кожи ХСИ обычно не связан ни с каким другим медицинским отклонением. Иногда у больных ХСИ может быть непрозрачная роговица, однако это незначительное отклонение не влияет на зрение пациента. Известны случаи крипторхизма (это состояние, при котором одно или оба яичка не находятся на своем месте в мошонке. У некоторых больных наблюдается умственная отсталость. Как считают ученые, она связана с делецией соседних к STS генов. Делеции, включающие ген SHOX могут привести к малому роста пациента, в то время как делеции гена KAL1 могут привести к гипогонадотропному гипогонадизму, который характерен для синдрома Кальмана. У женщин-носителей, как правило, таких проблем нет, но очень редко у них могут возникать трудности при родах, ведь фермент STS очень важен для нормальной работы плаценты. Именно поэтому врач-гинеколог должен знать о том, что женщина является носителем заболевания.

Физиология и биохимия. Фермент STS (EC 3.1.6.2), также известный как арилсульфатаза С, действует почти во всем организме человека, причем наибольшая его экспрессия в коже, печени, лимфатических узлах и плаценте, а ниже в тканях молочной железы и головного мозга. STS катализирует гидролиз стероидных сульфатаз, таких как сульфат эстрона и дегидроэпиандростерона сульфат (DHEAS), стероидных не-сульфатаз эстрадиола и Андростендиола, соответственно. При беременности, этот фермент участвует в процессе производства эстрогенов плацентой. Кроме того, фермент также влияет на процесс на образования стероидов надпочечниками и на превращение стероидных сульфатаз в других тканях.

Однако, важнейшее значение этот фермент имеет для кожи. Дефицит фермента приводит к тому, что кожа становится сухой, сильно шелушится и становится похожей на кожу ихтиозавров. Согласно последним исследованиям, аномалии кожи, которые возникают при ХСИ, могут быть связаны с накоплением сульфата холестерола в наружном слое эпидермиса, что приводит к нарушению защитной функции и к освобождению корнеоцитов.

Лечение. Так как ХЗИ вызвана мутацией гена, то не существует никаких препаратов, которые бы позволили полностью вылечить болезнь. Одной из целей лечения является снижение масштабов шелушение кожи путем удаления избыточного количества ороговевающим чешуек, и сохранить кожу увлажненной. Это может быть достигнуто с помощью различных кремов:

— кератолитические агенты, такие как лактат аммония (Lac-Hydrin) используются для удаления ороговевшего слоя корнеоцитов;

— местный изотретонин;

— рецепторно-селективный ретиноид тазаротен.

Список литературы:

Музрукова Б.Б. Т.Х. // Морган и генетика. Научная программа школы Моргана Т.Х. в контексте развития биологии ХХ столетия // М.: Издательский дом «Грааль», 2002, стр. 310;
Morgan T.H., Sturtevant A.H., Muller H.J., Bridges C.B. // The Mechanism of Mendelian Heredity // New York, Henry Holt &. Co., 1923, p. 357;
Иванов В.И. Хренников В.Ю. // Основы обшей генетики // Краткое пособие, М;
Айала Ф., Кайгер Дж. // Современная генетика // М.: Мир

Источник