В костном мозге при болезни гоше
Лабораторная диагностика болезни Гоше — анализыПериферическая кровь при болезни Гоше: эритроциты понижены у большинства больных. Анемия — нормоцитарная и нормохромная, вначале умеренная, а затем усугубляющаяся в течение эволюции. Ретикулоциты нормальные или повышенные, когда существует гемолиз. В большинстве случаев, лейкоциты понижены благодаря нейтропении. Лимфоциты имеют нормальный вид. Лейкоцитоз появляется лишь в течение инфекционных осложнений. Тромбоцитопения бывает часто и различной степени. Очень редко находятся клетки Гоше в лейкоцитарном концентрате периферической крови.
На оптическом микроскопе клетки Гоше распознаются легко благодаря своему аспекту и величине. Это объемистые клетки, диаметром в 30—100 u и с неопределенным очертанием, круглой, слегка полигональной, овальной или удлиненной формы. Ядро маленькое, эксцентричное, круглое или звездчатое с губчатым или уплотненным хроматином. Часто появляются бинуклеарные или мультинуклеарные клетки. Цитоплазма обильная, бледная, полная кристаллического вещества, расположенного пластинками, перинуклеарно, в виде «луковых листьев» или вихрей. Изредка клетки содержат маленькие вакуоли и имеют пенистый вид. Часто в цитоплазме находятся эритроциты, эритробласты или пигментные гранулы. Исследования на электронном микроскопе показали, что фибриллярные структуры выступают в виде тубуляриых включений с гладкими стенками, ориентированными параллельно (Volk).
Клетка Гоше имеет также свои цитохимические и цитоэнзиматические характеристики: она — PAS (+), черный Sudan (—), часто Perls (+) и проявляет интенсивную активность кислотной фосфатазы (Volk). Кроме костного мозга, клетки Гоше находятся скопленными в спленической пульпе, которую они заменяют большей частью, в портальных пространствах, в гепатических синусах, а также и в лимфатических железах. Изредка, при медленных формах взрослого, на уровне этих органов может развиваться фибробластическая гиперплазия, но она никогда не ассоциируется с пролиферациями грануломатозного типа. При острых формах, клетки Гоше появляются часто и в легких, почках, надпочечных железах, яичниках, гипофизе, вилочковой железе и в мозге.
Биохимические изменения при болезни Гоше. Заметно сильное сокращение b-глюкозидазы, выявляемое путем определения активности энзима кровяных лейкоцитов или амниотических клеток, взятых посредством амниоцентеза, на искусственный субстрат (Turpin). У всех больных с болезнью Гоше констатировалось сокращение b-глюкозидазы, но в вариабильных размерах, что указывает на существование нескольких типов заболевания. Кислотная фосфатаза (рН 4—4,2) в плазме сильно повышена. Кровяные и особенно глобулярные цереброзиды повышены на тонкослойной хроматографии. Функциональные гепатические пробы, обычно нормальные. Отмечались повышения Ig, моноклонального типа у больных с хронической формой болезни Гоше, но значение этого явления неизвестно (Pratt). Подозрение на болезнь Гоше возникает в случаях с гигантской спленомегалией с пигментацией кожи, бурыми пингвекулами, костными болями и умеренной тромбопенией. Диагноз подтверждается с обнаружением клеток Гоше в материале, полученном из медуллярной и/или спленической пункции. В настоящее время клетку Гоше уже нельзя считать патогномоничной для болезни Гоше, так как ее можно находить и при других заболеваниях (Albrecht, Dosik, Kattlowe, Ursea, Zaino). Поэтому самым специфическим тестом для этой болезни является дозировка b-глюкозидазы, которая позволяет постановку диагноза не только у больных, но и у клинически здоровых носителей, и даже у внутриматочного плода (Turpin). Дозировка плазматической кислотной фосфатазы является также важным диагностическим тестом в текущей практике. Дифференциальная диагностика болезни Гоше по отношению к болезни Ниманна-Пика и другим липидозам производится на основании клинической картины и морфологических характеристик клетки Гоше. Дифференциацию между клетками Гоше при наследственной болезни и «приобретенными » липидозами нельзя проводить по цитологическим и цитохимическим критериям, а на основе клинических, гематологических данных и энзиматических дозировок. При вторичных липидозах, b-глюкозидаза является нормальной или повышенной, по сравнению с болезнью Гоше, при которой энзим имеет низкий уровень или вовсе отсутствует. — Также рекомендуем «Патофизиология болезни Гоше — механизмы развития» Оглавление темы «Болезнь Гоше»:
|
Источник
Болезнь Гоше – это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением липидного обмена, недостаточностью лизосомальных ферментов, накоплением гликолипидов в клеточных структурах. Симптомы определяются типом патологии. Общими признаками являются увеличение печени, селезенки, снижение свертываемости крови. При I типе выявляются нарушения со стороны костной системы: остеопороз, частые переломы, инфекции костей. При II и III типе доминирует неврологическая симптоматика: судороги, паралич, косоглазие, задержка умственного развития. Диагностика основана на биохимическом анализе дефицитарного фермента. Лечение включает ферментозаместительную, субстратредуцирующую и симптоматическую терапию.
Общие сведения
Заболевание получило свое название по фамилии французского врача Филиппа Гоше. В 1882 году он описал симптомы и патанатомические особенности строения селезенки пациентки, которая умерла от сепсиса. Спустя несколько десятилетий при аналогичном клиническом случае Гоше определил накопление в селезенке глюкоцереброзида и недостаточность фермента глюкоцереброзидазы. Болезнь Гоше (сфинголипидоз, глюкозилцерамидный липидоз) относится к группе лизосомальных болезней накопления – наследственных патологий, при которых изменены функции клеточных органелл лизосом. Частота заболевания составляет от 1:40 тыс. до 1:70 тыс. Распространенность наиболее велика в сообществах, где допустимы браки между близкими родственниками, например, у евреев ашкенази. Носительство мутационного гена определяется примерно у 1 человека из 400.
Болезнь Гоше
Причины
Глюкозилцерамидный сфинголипидоз является наиболее частой формой наследственных ферментопатий. Причиной его развития считается дефект гена GBA, который кодирует фермент лизосом бета-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу), ответственную за расщепление липидов. Наследование болезни происходит аутосомно-рецессивным способом, для формирования ферментопатии необходимо присутствие пары измененных генов: один – от матери, другой – от отца. В супружеской паре, где оба родителя – носители мутации, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Риск передачи одного дефектного гена, то есть риск носительства без развития болезни в таких семьях равен 50%. При наличии в генотипе двух мутантных аллелей функция глюкоцереброзидазы снижается на 15-30% от нормального уровня.
Патогенез
Патогенетической основой болезни является снижение каталитической активности бета-глюкозидазы. В результате нарушается процесс расщепления гликосфинголипидов (сложных соединений липидов и углеводов) до глюкозы и церамида. Аномально прогрессивное накопление макромолекул происходит в клетках, которые характеризуются повышенной скоростью их обновления – в макрофагах. Негидролизованные липиды концентрируются в лизосомах, образуются особые клетки накопления – клетки Гоше. Первичный метаболический сбой провоцирует вторичные расстройства биохимических процессов и клеточных функций. Из-за патологии жирового обмена развивается синдром активации макрофагов. Стимулируется моноцитопоэз, увеличивается содержание макрофагов в печени, селезенке, костном мозге. Это становится причиной спленомегалии, гепатомегалии, инфильтрации костного мозга. Расстройство регуляторной функции макрофагов является провоцирующим фактором цитопении, поражения костей и суставов.
Симптомы болезни Гоше
По возрасту дебюта и особенностям клинической картины выделяют три типа болезни. Первый тип наиболее распространен, имеет хронический характер течения. Симптомы чаще проявляются к 30-40 годам, реже болезнь манифестирует в детском возрасте. Увеличение размеров печени и селезенки начинается сразу после рождения, но клинически проявляется позже. Первыми признаками патологии становятся анемия, повышенная кровоточивость. Угнетение системы кроветворения сопровождается снижением уровня гемоглобина и тромбоцитов. Изменения со стороны опорно-двигательного аппарата представлены болями в костях и суставах, частыми переломами, деформациями (как правило, изменяется бедренная кость). У взрослых заметна гиперпигментация на лице и ногах: кожа темнеет, приобретает оттенок от желтоватого до желто-коричневого. Возможно появление плоских красных пятен с типичной локализацией в области вокруг глаз. Рост пациентов ниже среднего.
Второй тип болезни (острый инфантильный или острый нейропатический) встречается очень редко, развивается в промежутке от рождения до полутора лет, чаще всего симптомы дебютируют в первые три месяца жизни. Характеризуется стремительным течением, плохим откликом на лечение. На первый план выходят неврологические расстройства, спровоцированные скоплением клеток Гоше в центральной нервной системе. Дети слабо кричат, вяло сосут. Нарушен глотательный рефлекс, нередко отмечаются сбои цикла дыхания. Наблюдается заметная задержка психического и физического развития. На начальной стадии заболевания мышечный тонус снижен, через 9-12 месяцев после дебюта возникает гипертонус, особенно в мышцах шеи и конечностях. Развиваются судороги, косоглазие, спастический паралич. Печень и селезенка увеличены. Дети часто болеют тяжелой пневмонией.
Третий тип – ювенильный или подострый нейропатический. Первые признаки – увеличение селезенки и печени – возникают в 2-3 года. Полная симптоматика разворачивается в период с 6 до 15 лет. Клинические проявления поражения ЦНС включают гипертонус мышц, паралич спастического типа, косоглазие, непроизвольные спазмы, судороги, затрудненный цикл дыхания с трудностью вдоха, проблемы при глотании. Имеются расстройства психического развития: снижение интеллектуальных функций, несформированность речи и письма, эмоциональная неустойчивость, психозы. Дети отстают в половом развитии. Течение болезни неуклонно прогрессирующее.
Осложнения
Наиболее тяжелые осложнения выявляются при втором и третьем типе болезни. Поражение спинного и головного мозга приводит к нарушению дыхательного цикла, развиваются внезапные остановки дыхания, возрастает риск спазма гортани и смерти от удушья. Сниженный уровень тромбоцитов способен стать причиной обширных внутренних кровотечений. У больных с патологией первого типа распространенным осложнением является разрушение костей, их повышенная ломкость и инфекционные поражения. Ограничивается подвижность, пациенты не могут передвигаться самостоятельно, нуждаются в постороннем уходе.
Диагностика
Сбор анамнеза и физикальное обследование выполняется врачом-эндокринологом и неврологом, дополнительно назначаются консультации генетика, гематолога, офтальмолога, педиатра, психиатра. Анамнестические данные включают наличие болезни Гоше у родственников. При осмотре выявляются типичные признаки: низкий рост, патологии костей, неврологические симптомы (косоглазие, атаксия, паралич), геморрагический синдром, гиперпигментация кожи. Иногда подозрение на заболевание возникает после случайного выявления увеличенной селезенки на снимках УЗИ, угнетении кроветворной системы по данным общего анализа крови. Для подтверждения диагноза, исключения других метаболических наследственных патологий, остеомиелита, костного туберкулеза, вирусного гепатита и онкологических поражений крови проводится специфическая диагностика:
- Клиническое, биохимическое исследование крови. У большинства больных определяется тромбоцитопения, лейкопения, анемия, которая у детей обычно имеет железодефицитное происхождение. В результатах биохимического анализа обнаруживается сниженная активность глюкоцереброзидазы.
- Ферментный анализ клеток. При болезни Гоше в образцах сухой крови и в фибробластах кожи выявляется недостаточная активность глюкозидазы. Степень дефицитарности фермента не имеет прямой корреляции с выраженностью симптомов. Дополнительный биохимический маркер – хитотриозидаза. Этот фермент синтезируется активированными макрофагами, характерно повышение его активности в 6-10 раз.
- Морфологическое изучение костного мозга. Подтверждается наличие специфических для данного заболевания структур – клеток Гоше. Результат позволяет исключить гемобластоз и лимфопролиферативное заболевание.
- Исследование структуры костной ткани. С целью оценки тяжести поражения костно-суставной системы выполняется денситометрия, рентгенография и/или МРТ костей скелета. Возможен диффузный остеопороз, могут визуализироваться колбы Эрленмейера, очаги остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза. На ранних стадиях болезни отмечается остеопения, инфильтрация костного мозга.
- Визуализирующее исследование селезенки, печени. Проводится УЗИ и МРТ внутренних органов. По результатам устанавливается наличие или отсутствие очаговых поражений, измеряется объем увеличенного органа. Исходные показатели в последующем позволяют контролировать эффективность терапии.
- Молекулярно-генетические исследования. ДНК-диагностика является необязательной процедурой. Подтверждение мутации в гене GBA бывает необходимо при неоднозначности биохимических исследований, а также в рамках пренатальных и преимплантационных обследований.
Лечение болезни Гоше
Специализированная помощь больным с первым и третьим типом болезни направлена на устранение симптомов и компенсацию первичного генетического дефекта – увеличение количества недостающего фермента, усиление катаболизма гликосфинголипидов. При 2 типе патологии терапевтические мероприятия оказываются недостаточно эффективными, усилия врачей сводятся к облегчению клинических проявлений – болей, судорог, дыхательных расстройств. Общая схема включает следующие направления:
- Ферментозаместительная терапия. Основным методом лечения является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) с применением рекомбинантной глюкоцереброзидазы. Эффективность достаточно высока – симптомы полностью купируются, качество жизни больных повышается. ФЗТ целесообразна при третьем и первом типе заболевания. Препараты вводятся внутривенно. Частые инфузии иногда становятся причиной воспалительных заболеваний вен (флебитов).
- Субстрат-редуцирующая терапия. Данное направление является новым в лечении болезни Гоше, относительно широко распространено в США и странах Европы. Нацелено на снижение скорости производства субстрата гликосфинголипидов и ускорение катаболизма накапливающихся макромолекул. В качестве препаратов выступают специфические ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы. Метод показан при заболевании 1 типа с легкими и умеренными симптомами.
- Симптоматическая терапия. При явлениях остеопороза назначается комплексная терапия, включающая прием кальцийсодержащих препаратов, витамина D и соблюдение диеты, обогащенной кальцием. Эти меры позволяют замедлить потерю костной массы, повысить прочность костей, предотвратить переломы. При скелетных осложнениях применяются анальгезирующие средства (НПВС), антибактериальная терапия. Симптомы неврологических нарушений купируются противоэпилептическими препаратами, ноотропами, миорелаксантами.
Прогноз и профилактика
Благоприятный исход наиболее вероятен у пациентов с 1 типом заболевания – комплексный терапевтический подход позволяет нормализовать функциональность глюкоцереброзидазы, предупредить развитие осложнений, избежать инвалидизации. При 3 типе прогноз зависит от характера течения болезни, индивидуальной реакции организма на лечебные мероприятия. 2 тип имеет крайне тяжелые проявления и завершается гибелью больного. Профилактика проводится во время планирования беременности и на ее начальных сроках. Медико-генетическое консультирование рекомендуется семьям, имеющим близких родственников с данной патологией. При высоком риске передачи мутации будущему ребенку в первом триместре выполняется исследование уровня фермента в амниотической жидкости, решается вопрос о прерывании беременности.
Источник
Болезнь Гоше и другие болезни накопления
Заболевание описал в 1882 г. французский студент-медик Филипп Шарль Эрнст Гоше (P.C.E. Gaucher). Студент обнаружил характерные клетки, накапливающие нерасщепленные жиры, у больного с увеличенной селезенкой. Позднее эти клетки были названы клетками Гоше, а заболевание, в честь описавшего его доктора — болезнью Гоше.
В основе болезни Гоше лежит наследственный дефицит активности фермента (-глюкоцереброзидазы), участвующего в переработке продуктов клеточного метаболизма (обмена веществ). В результате недостаточной активности этого фермента в клетках-«мусорщиках» (макрофагах) накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и клетки принимают характерный вид клеток Гоше или «клеток накопления» (см. рис. 1). Клетки переполненные «отходами производства» накапливаются, как на складе, во внутренних органах, сначала в селезенке, затем в печени, костях скелета, костном мозге, легких (отсюда термин — «болезнь накопления»).
Болезнь Гоше встречается с частотой от 1: 40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1 : 450.
Основные проявления болезни Гоше обусловлены накоплением клеток, перегруженных «шлаками», и нарушением функции этих клеток. Накопление клеток в различных органах приводит к увеличению их размеров (селезенка, печень) и/или нарушению структуры и функции (кости, костный мозг, легкие). Нарушение работы клеток (макрофагов), перегруженных шлаками, имеет следствием развитие малокровия, кровоточивости, истощения, хрупкости костей, болевых кризов. Это связано с тем, что круг «профессиональных обязанностей» макрофагов в организме человека очень широкий и включает регуляцию многих жизненно важных процессов: кроветворения, свертывания крови, обмена костной ткани и др.
Наиболее типичными проявлениями болезни Гоше служат увеличение размеров селезенки и печени, развитие анемии, тромбоцитопении, хронические боли в костях или развитие внезапных приступов сильнейших болей в костях (костные кризы). Последние сопровождаюются лихорадкой и местными островоспалительными явлениями (отек, покраснение), напоминающими картину остеомиелита. Реже болезнь может впервые проявиться переломом кости вследствие незначительной травмы. Поражение костей зачастую представляет основную клиническую проблему и может привести к тяжелой инвалидизации (обездвиженность вследствие многочисленных патологических переломов, деформации костей и суставов, необходимость замены разрушенных тазобедренных или плечевых суставов).
Выделяются три типа болезни Гоше:
— тип I — характеризуется отсутствием признаков поражения нервной системы;
— тип I I (острый нейронопатический) — встречается у детей раннего возраста и отличается тяжелым поражением головного мозга, больные редко доживают до возраста 2 лет;
— тип I I I (хронический нейронопатический) — объединяет более разнородную группу больных, у которых признаки поражения нервной системы могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте.
Тип I является наиболее частым клиническим вариантом болезни Гоше и встречается как у детей, так и взрослых. Средний возраст больных в момент диагностики заболевания варьирует от 30 до 40 лет. Спектр клинических проявлений — очень широкий: на одном конце — «бессимптомные» пациенты (заболевание может случайно обнаруживаться при диспансерном обследовании), на другом — больные с тяжелым течением: массивным увеличением печени и селезенки, глубокой анемией и тромбоцитопенией, выраженным истощением и развитием тяжелых, жизненно опасных осложнений (кровотечения, инфаркты селезенки, разрушение костей). В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренным увеличением селезенки и почти нормальным составом крови, с наличием или без поражения костей.
Болезнь Гоше следует предположить у пациента с необъяснимым увеличением селезенки и печени, цитопенией (т.е. уменьшением количества клеток в крови) и симптомами поражения костей (боли, переломы и/или изменения на рентгенограммах костей).
Диагноз болезни Гоше устанавливается на основании биохимического анализа активности маркерного фермента — кислой -глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Снижение активности фермента менее 30% от нормального уровня подтверждает диагноз. Дополнительным биохимическим маркером, характерным для болезни Гоше, является значительное повышение активности хитотриозидазы в сыворотке крови.
Диагноз болезни Гоше можно установить с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы. Однако сложность и высокая стоимость этого исследования ограничивают его использование научными целями и редкими случаями трудной диагностики болезни Гоше.
Морфологическое исследование костного мозга позволяет выявить характерные диагностические элементы — клетки Гоше, и одновременно исключить диагноз другого (опухолевого) заболевания системы крови. Исследование костного мозга проводится в момент диагностики. Проводить повторные пункции и биопсии костного мозга при установленном диагнозе болезни Гоше не нужно.
Рентгенография костей скелета — необходима для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы. Изменения костной ткани могут быть представлены диффузным остеопорозом, характерной колбообразной деформацией бедренных костей («колбы Эрленмейера»), очагами остеолизиса (рассасывания кости), остеосклероза и остеонекроза.
Более чувствительными методами диагностики поражения костей являются денситометрия (оценка плотности кости) и магнитно-резонансная томография (МРТ), которые позволяют выявить поражение костей на ранних стадиях, не доступных выявлению рентгенографией.
Лечение болезни Гоше заключается в назначении заместительной терапии имиглюцеразой (Церезим) — ферментом, полученным с помощью генно-инженерных технологий. Цели лечения — предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и других жизненно важных органов (печень, легкие, почки); регресс или ослабление цитопенического синдрома, сокращение размеров селезенки и печени. При тяжелой форме болезни Гоше у взрослых начальная доза Церезима составляет 60 Ед/кг в месяц. Препарат вводится внутривенно капельно 1 раз в 2 недели. В отдельных случаях доза Церезима может быть повышена до 60 Ед/кг на одно введение (120 Ед/кг/месяц). При достижении поставленных целей назначается поддерживающее лечение Церезимом в дозе 45-15 Ед/кг/месяц (пожизненно).
Заместительная ферментная терапия болезни Гоше — исключительно дорогостоящее лечение, которое во всех развитых странах мира обеспечивается специальными государственными программами. Пациенты получают лечение бесплатно. В Российской Федерации бесплатная заместительная ферментная терапия болезни Гоше стала доступной с 2006 года.
Контроль эффективности заместительной ферментной терапии включает мониторинг показателей общего анализа крови (1 раз в 1-3 месяца), биохимии крови (1 раз в 3-6 месяцев), в том числе определение активности сывороточной хитотриозидазы; определение размеров селезенки и печени; оценку состояния костно-суставной системы (денситометрия, МРТ, рентгенография костей 1 раз в 1-2 года).
Ошибки и необоснованные назначения.
1) Проведение спленэктомии с диагностической или лечебной целью. У больных с неясным увеличением селезенки и цитопенией следует предположить диагноз болезни Гоше и провести биохимический анализ активности -глюкоцереброзидазы до принятия решения о необходимости спленэктомии. Проведение спленэктомии с лечебной целью противопоказано (за исключением единичных, редких случаев специальных показаний). Селезенка служит наиболее подходящим «резервуаром для хранения неутилизированных отходов». После удаления селезенки в качестве «складских помещений» используются органы, гораздо менее приспособленные для «хранения отходов» — печень, кости, легкие. Нарушение структуры и функции этих органов вследствие «использования не по назначению» приводит к необратимым последствиям: развитию цирроза печени, деформации костей и суставов, фиброзу легких и тяжелой легочно-сердечной недостаточности.
2) При доказанном диагнозе болезни Гоше не нужны повторные пункции костного мозга и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки).
3) Крайне опасно оперативное лечение «костных кризов», которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита. Лечение должно быть консервативным (покой, обезболивающие препараты, наблюдение). Решение о необходимости оперативных мероприятий должны принимать специалисты, имеющие опыт ведения и лечения пациентов с болезнью Гоше!
4) Противопоказано назначение кортикостероидов (преднизолона и других препаратов) с целью купирования цитопенического синдрома.
5) Не обосновано назначение препаратов железа больным с развернутой картиной болезни Гоше, так как малокровие в этих случаях носит характер «анемии воспаления» и требует лечения основного заболевания, т.е. назначения заместительной ферментной терапии.
Прогноз при болезни Гоше I типа благоприятный в случае своевременного назначения заместительной ферментной терапии. При развитии необратимых повреждений костно-суставной системы показано ортопедическое лечение. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью дисфункции пораженных органов и развитием осложнений (например, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с циррозом печени и портальной гипертензией; дыхательная недостаточность у больных с поражением легких).
Источник