Болезнь вильсона коновалова у детей клинические рекомендации

Согласно литературным данным, нет симптомов, специфичных для этого заболевания, нет типичной клинической картины, что является причиной запоздалой диагностики этой патологии. И.К. Волошин-Гапонов в своей статье цитирует слова J. Walshe: «Нет двух одинаковых пациентов, даже если они кровные родственники и нет такой вещи, как типичная клиника болезни Вильсона».
Болезнь Вильсона — Коновалова (БВК, гепато-лентикулярная дегенерация, гепато-церебральная дегенерация) — тяжелое заболевание, обусловленное генетически детерминированным нарушением обмена меди. Заболевание возникает с частотой 1 — 9 : 100000 населения (в среднем 1 на 25000), может проявиться в большом возрастном диапазоне, от 5 до 50 и более лет.

Патогенез. Ответственный ген АТР7В расположен в длинной части 13-й хромосомы (участок 13q14q21) и передается по отцовской линии (наследуется по аутосомно-рецессивному типу; носителем дефектного гена по ориентировочным оценкам является каждый 90 — 100-ый человек [1%]; вероятность рождения больного ребенка у родителей-гетерозигот составляет 25%). Ген ATP7B экспрессируется, в основном, в печени и кодирует медь-транспортирующую АТФ-азу 7В (син.: АТФ-аза 2, АТФ-аза Р-типа). АТФ-аза 7В имеет 6 медь-связывающих участков. Она осуществляет транспорт ионов меди из клетки за счет энергии расщепления АТФ, а также участвует в образовании из апо-церулоплазмина функционально активного церулоплазмина (процесс «нагрузки» апо-церулоплазмина медью с образованием функционально активного церулоплазмина), который затем выделяется в кровь (церулоплазмин относится к альфа2-глобулинам и синтезируется исключительно в печени, в цитоплазме гепатоцитов вокруг ядра). Отсутствие АТФ-азы 7В нарушает выделение меди из головного мозга в кровь, из крови в желчь (билиарная экскреция меди) и далее с калом из организма. Таким образом, при БКВ свободная медь не элиминируется, а откладываясь в различных органах обусловливает многообразие симптомов. Неврологические проявления болезни определяются накоплением меди в структурах головного мозга и нарушением функции печени.

Ведущим звеном патогенеза БВК является хроническая интоксикация медью. Медь накапливается в печени, селезенке, почках, головном мозге, роговице, хрусталике глаза и других органах. Накопление меди в печени приводит к некрозу гепатоцитов, воспалению, фиброзу, пролиферации желчных протоков и циррозу; в головном мозге — к некрозу нейронов с образованием полостей (кист). Изменения других органов и тканей, как правило, незначительны.

С пищей за сутки в организм поступает 2 — 5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами, которые в ней нуждаются, а экскретируется с желчью. Незначительная часть меди находится в крови в ионизированной форме в виде лабильного комплекса с альбумином и выделяется с мочой. Снижение или отсутствие активности церулоплазмина нарушает поступление достаточных количеств меди к ферментам тканевого дыхания, кроветворным органам; свободная медь, накапливающаяся в тканях, блокирует SH-группы многих ферментов. Следствием недостаточного использования меди является ее депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Складывается парадоксальная ситуация: нарушение биологических процессов из-за недостаточного количества меди и накопление меди в тканях с симптоматикой интоксикации металлом.

Клиника. Ведущими в клинике БВК являются различные экстрапирамидные расстройства, мозжечковые и психические нарушения. В итоге из их сочетания возникает сложная симфония симптомов, диагностика представляет значительные трудности, опорными моментами являются в основном результаты лабораторных исследований и наличие кольца Кайзера — Флешнера (см. далее).

У молодых, в возрасте до 20 лет болезнь чаще начинается с симптомов поражения печени, исходом может быть цирроз печени. Реже поражаются почки, поджелудочная железа, сердце. В последующем присоединяются неврологические симптомы. В отсутствие лечения летальный исход наступает в течение нескольких лет. В возрасте более 20 лет дебют гепато-лентикулярной дегенерации чаще с развития неврологических расстройств: тремор, дистония, хорея, атаксия, акинезия, дизартрия и протекает медленнее (тремор возникает в 50% случаев, со временем гиперкинез становится более распространенным и грубым, напоминая «порхающие крылья»).

Для большинства форм характерно развитие ригидности мышц, которая может быть в числе первых симптомов, и в случае вовлечения ног вынуждает больных ходить на носках. Рано меняется, обедняясь, мимика, в последующем появляются гримасы насильственного плача или смеха. Почти облигатным симптомом является нарушение речи, имеет место своеобразная форма моторной афазии — подкорковая, при которой моторный речевой центр Брока не является ведущим. У 10 — 20% больных в качестве первых симптомов возникают психические нарушения.

Существует несколько классификаций, основанных на клинических проявлениях БВК. Н.В. Коновалов выделяет 5 форм заболевания:

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

Таким образом, основными формами БВК являются абдоминальная [5] и церебральная [1, 2, 3, 4]. Абдоминальная форма может проявляться гепатопатией, вильсоновским гепатитом и циррозом печени, фульминантной печеночной несостоятельностью.

По данным молекулярно-генетических исследований некоторые авторы выделяют 3 генетических типа БВК:

[1]

[2]

[3]

Течение заболевания можно разделить на 2 стадии: [1] латентную и [2] стадию клинических проявлений. При латентной стадии клинические симптомы отсутствуют и признаки заболевания (признаки накопления меди в организме) выявляются только при лабораторном обследовании. При эффективном лечении дополнительно выделяют [!] стадию отрицательного баланса меди. В этом случае в результате достижения и длительного поддержания отрицательного баланса меди наблюдается регресс клинических и лабораторных проявлений заболевания.

Диагностика БВК базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно-генетического тестирования и включает в себя следующие параметры:

■ снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови (менее 20 мг/дл);
■ повышение суточной экскреции меди с мочой: базальной — более 50 мкг/сут, в пробе с Д-пенициллмином (500 мг х 2 раза /сут) — более 1600 мкг/сут;
■ повышение количественного содержания меди в ткани печени более 250 мкг/г (или положительная гистохимическая окраска на медь печеночной ткани);
■ наличие колец Кайзера — Флейшера [см. фото. справа] (медная катаракта по типу «подсолнух») при офтальмологическом осмотре (обнаруживается в 95% случаях при неврологических проявлениях БВК);
■ наличие специфической нейропсихиатрической симптоматики (или изменения на МРТ головного мозга);
■ гомозиготное/компаундгетерозиготное носительство мутаций гена АТР 7В.

Ведущими в диагностике ГЦД являются лабораторные данные и наличие роговичного кольца Кайзера-Флейшнера. В сомнительных случаях прибегают к биопсии печени или радиоизотопному исследованию.

Для выявления характерных структурных изменений в ЦНС при БВК целесообразно использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) или компьютерную томографию (КТ) головного мозга. Расширение желудочков, атрофия коры и ствола мозга при КТ головного мозга наблюдаются чаще, чем билатеральные зоны пониженной плотности в области базальных ганглиев. Более важным диагностическим методом при церебральной форме заболевания является МРТ. Патология головного мозга на МРТ обнаруживается у всех пациентов с БВК. МРТ выявляет характерные очаги в головном мозге, а также неспецифическую диффузную атрофию мозга. Типична гиперинтенсивность сигнала в Т2-режиме в области чечевицеобразных, таламических и хвостатых ядер, ствола мозга, мозжечка и белого вещества. Характерным, но редким МРТ-симптомом в срезах среднего мозга является картина, напоминающая «лицо гигантской панды» (см. МРТ-скан слева). КТ- и МРТ-симптомы в ряде случаев могут опережать появление клинических симптомов.

читайте также статью «Структурные изменения головного мозга у больных с гепатоцеребральной дегенерацией» Волошин-Гапонов И.К., ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», г. Харьков (Международный неврологический журнал 2 (56), 2013) [читать]

Прогноз БВК определяется сроком начала терапии (при своевременной диагностике БВК успешно поддается терапии). Если лечение начато до появления неврологических симптомов, то последние не возникают, а продолжительность жизни не уменьшается. Лечение, начатое после появления неврологических симптомов лишь в 20% дает полную ремиссию, и в 60 — 70% ремиссию частичную.

В настоящее время используются различные препараты для лечения БВК, обладающие различным строением и механизмом действия. Д-пеницилламин является препаратом выбора при лечении БВК. Д- пеницилламин представляет собой производное пенициллина, молекула которого содержит свободную сульфидрильную группу, с помощью которой осуществляется хелаторная активность данного препарата. Д-пеницилламин мобилизует медь из печени и других органов и увеличивает ее мочевую экскрецию, а также индуцирует синтез 19 металлотионинов. Д-пеницилламин назначается за 1 час или через 2 часа после приема пищи, т.к. еда снижает кишечную абсорбцию препарата. Начальные дозы при терапии составляют 250-500 мг/сут с постепенным (каждые 4 — 7 дней) увеличением дозы на 250 мг до лечебной дозировки 1000 — 1500 мг/сут, которая дается в 2 — 4 приема. Для детей терапевтическая дозировка Д-пеницилламина составляет 20 мг/кг/сут. Коррекция дозы препарата производится по мере снижения уровня экскреции меди с мочой. При применении Д-пеницилламина развивается недостаточность пиридоксина, что требует назначения витамина В6 (пиридоксин) в дозе 25-50 мг/сут. При развитии побочных действий Д-пеницилламина назначается другое альтернативное лечение: препараты цинка (сульфат, окись, ацетат цинка), триентин (триэтилен-тетрамин), тетрамолибдат аммония (последние два препарата на Российском фармакологическом рынке не зарегистрированы), трансплантация печени.

читайте также статью «Препараты, противопоказанные при миастении. Клинические наблюдения манифестации скрытых форм миастении после применения D-пеницилламина, тимолола, сульфата магния, ботулинического токсина типа А, мерказолила» Щербакова Н.И., Хрущева Н.А., Супонева Н.А., Антонова К.В., Белова Н.В., Шведков В.В., Шабалина А.А., Костырева М.В., Галкина О.И., Рудниченко В.А., Касаткина Л.Ф.; ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва; ФГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» МЗ РФ, Москва (Неврологический журнал, №3, 2017) [читать]

Дополнительная информация:

[1] Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению болезни Вильсона-Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация), МЗ РФ, 2013 [читать]

[2] Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с болезнью Вильсона (МЗ РФ, Союз педиатров России), 2015 [читать]

статья «Болезнь Вильсона — Коновалова: «великий хамелеон» Пономарев В.В., 5-я клиническая больница, г. Минск, Республика Беларусь (Международный неврологический журнал, №3 (33), 2010) [читать]

статья «Клиника церебральных нарушений при гепатоцеребральной дегенерации» Волошин-Гапонов И.К., ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины» (Международный неврологический журнал, №2 (64), 2014) [читать]

статья «Современные аспекты болезни Вильсона» Мищенко Т.С., Волошин-Гапонов И.К., ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины», г. Харьков (Международный неврологический журнал, № 2 (72), 2015) [читать]

Источник

БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА-КОНОВАЛОВА
(гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация)
Рекомендации НОГР по диагностике, лечению и диспансерному наблюдению.

Болезнь Вильсона — Коновалова (гепалентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия).
Шифр по МКБ 10: Е 83.0 (Нарушение обмена меди)
Болезнь Вильсона-Коновалова (БВК) — хроническое прогрессирующее генетически обусловленное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которого лежит нарушение обмена меди с избыточным накоплением ее висцеральных органах и центральной нервной системе.

Эпидемиология

Распространенность заболевания разными авторами также оценивается различно: 1–5 на 30–300 тысяч населения. Имеются данные, что чаще болеют мужчины. Частота выше в регионах, где существуют близкородственные браки (Иран, Йемен, Иордания, Япония, Индия, южные регионы Италии), и у евреев восточноевропейского происхождения. Имеются данные о конкордантности по болезни Вильсона — Коновалова у однояйцевых близнецов. Гетерозиготные носители гена составляют по разным данным 1 на 22–90 человек.
Частота заболеваемости БВК в России не уточнена, т.к. в ряде случаев заболевание течет под масками других патологических состояний.
Этиология и патогенез.
В соответствии с современными представлениями, развитие ГЦД обусловлено мутацией контролируемой геном АТР7В медной АТФазы Р-типа, имеющей отношение к экскреции Сu с желчью или переносу ее на церулоплазмин (ЦП). У больных с БВК выявляются ряд мутаций гена АТР7В. H1069Q [Tanzi et al 1993] определяется в 35-45% европейской популяции, R778L [Thomas et al 1995] встречается в Азии и определяется у 57% пациентов моложе 18 лет. В Сардинии зарегистрирована редкая мутация — делеция 15-bp [Loudianos et al 1999], характерная только для этого региона. Мутация в экзонах 8,14, 18 выявляется в 60% аллелей пациентов БВК в британской популяции [Сurtis et al 1999], а у 57% носителей аллелей заболевания в китайской популяции мутация обнаруживается в экзонах 8 и 12 [Wu et al 2001].
В основе патологических изменений лежит расстройство обмена меди (Cu) и патологическое депонирование ее в органах-мишенях. Происходящее вследствие мутации аномальное кодирование АТФазы Р-типа сопровождается утратой способности сохранять нормальный баланс меди и накапливанием вещества в организме. Из-за токсичности избыточного количества меди возникают тяжелые функциональные и структурные изменения висцеральных органов и головного мозга.

Клиническая картина БВК: варианты течения.

1. Печеночная форма встречается чаще всего (50-80% случаев) и проявляется поражением печени и развитием хронического гепатита, прогрессирующего вплоть до цирроза печени. В клинической картине этой формы заболевания чаще преобладают желтуха, асцит, отёки, геморрагический синдром, аменорея. Возможно длительное бессимптомное течение заболевания, нередко печеночная форма БВК дебютирует фульминантной печеночной недостаточностью.
2. Неврологическая форма проявляется гиперкинезами, тремором конечностей, головы, гримасничаньем, нарушениями почерка, дизартрией, эпилепсией, контрактурами при сгибании конечностей и мышечной ригидностью. Среди психических нарушений, которые развиваются в 20% случаев, чаще всего встречаются психоз и депрессия, являясь в некоторых случаях первым проявлением (дебютом) заболевания и приводя пациента к психиатру.
3. Смешанная форма характеризуется сочетанием неврологических и печеночных симптомов.
Реже в клинической картине БВК могут наблюдаться изменения со стороны почек (10% случаев) в виде гематурии и глюкозурии, гемолитическая анемия (10-15% случаев), поражение костной системы в виде остеопороза (в 20% случаев).
Течение БВК непрерывно прогрессирующее, ведущее при отсутствии своевременного специфического лечения к инвалидизации. Развитие клинической симптоматики происходит в несколько этапов. Латентная стадия при наличии нарушения обмена меди и постепенном накоплении вещества в органах характеризуется отсутствием клинических симптомов. Продолжительность этой стадии в среднем от 5 до 7 лет. В случае отсутствия специфического лечения заболевание постепенно переходит в стадию клинических проявлений.

Критерии диагностики БВК

снижение концентрации общей меди и церулоплазмина в сыворотке крови;
повышение концентрации свободной меди в сыворотке крови;
повышенная экскреция меди с суточной мочой;
наличие роговичное кольца Кайзера–Флейшера при осмотре окулистом в щелевой лампе;
повышение концентрации меди в биоптатах печени;
выявление отложений меди в структурах головного мозга с помощью компьютерной (КТ) и/или магнитно — резонансной томографии (МРТ) головного мозга;
выявление специфических мутаций.

Дифференциальная диагностика

Печеночную форму БВК необходимо дифференцировать с другими заболеваниями, сопровождающимися изменениями печеночных биохимических проб с гепатомегалией или при нормальных размерах печени:
— хронический вирусный гепатит,
— аутоиммунный гепатит,
— первичный склерозирующий холангит,
— первичный билиарный цирроз,
— токсическое поражение печени,
— HFE-ассоциированный наследственный гемохроматоз,
— дефицит альфа-1-антитрипсина,
— неалкогольная жировая болезнь печени,
— алкогольная болезнь печени.

Неврологическую форму БВК дифференцируют от других заболеваний нервной системы:
— эссенциальный тремор,
— болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма, ювенильный паркинсонизм,
— хорея Гентингтона,
— дентато-рубро-паллидо-льюисова дегенерация,
— наследственные формы дистонии,
— лекарственная интоксикация,
— гипертиреоидизм,
— онкологические заболевания ЦНС,
— наследственные атаксии,
— болезнь Нимана-Пика типа С.

Группы лиц для проведения скрининга на выявление БВК

ближайшие родственники больных БВК.
лица в возрасте от 5 до 35 лет, имеющие следующие симптомы или заболевания:

— хронические диффузные заболевания печени неуточненной этиологии (хронический гепатит, цирроз печени, фульминантная печеночная недостаточность)
— неуточненные неврологические и психические заболевания
— гемолитическая анемия неясного генеза
— артриты крупных суставов неясного генеза
— эндокринные нарушения неуточненные
— поражения почек неуточненные

Объем исследований для скринингового обследования на БВК:

Церулоплазмин и медь в сыворотке крови
24-часовая экскреция меди с мочой
Генетическое типирование (обнаружение мутаций в гене АТР7В)

Объем первичного обследования, необходимого для постановки диагноза БВК:
1. Сбор анамнеза
2. Физикальное обследование
3. Лабораторные тесты:

Развернутый клинический анализ крови и анализ мочи
Б/х анализ крови (билирубин общий и фракции, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, глюкоза, холестерин)
Коагулограмма
Церулоплазмин и медь (прямая фракция) в сыворотке крови
24-часовая экскреция меди с мочой
Генетическое типирование (обнаружение мутаций в гене АТР7В)
Исследование крови на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg, anti-HCV)
Инструментальное обследование:

УЗИ органов брюшной полости

Эзофагогастродуоденоскопия
Ультразвуковая допплерография (УЗДГ)
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки
Фибросканирование печени (фиброэластометрия)
Биопсия печени (с определением содержания меди в ткани печени)
МРТ головного мозга
Консультации:
Осмотр окулистом с помощью щелевой лампы (обнаружение кольца Кайзера-Флейшера)
Консультация невролога
Консультация гинеколога

Лечение
1. Диета: исключение из рациона питания продуктов, содержащих большое количество меди (овсяная крупа и изделия из нее, пшено, отруби, рожь, персики, морская рыба, улитки, грибы, орехи, мед, шоколад, алкоголь)
2. Патогенетическая терапия:
D-пеницилламин — образует водорастворимые комплексы с ионами меди, и выводит их с мочой, обладает иммуносупрессивным и подавляющим синтез коллагена действием.
D-пеницилламин назначают в дозе 20мг/кг/сутки, начиная с 250 мг/сутки (ежедневно или через день внутрь за 30 мин до еды или через 2 часа после еды) в течение 1—2 недель с дальнейшим постепенным увеличением дозы на 250мг в неделю. Доза считается эффективной, если суточная экскреция меди с мочой превышает 2 мг/л. В дальнейшем адекватность дозы определяют по уровню свободной меди в сыворотке крови (не менее 10 мкг/мл).
Противопоказания к лечению D-пеницилламином: повышенная чувствительность к пенициллину, беременность, лейкопения, тромбоцитопения, тяжелая почечная недостаточность, бронхиальная астма.
Побочные действия: злокачественный агранулоцитоз, преходящая тромбоцитопения и лейкопения (чаще в первые 6 недель лечения). При длительном применении возможно нефротоксичное действие (протеинурия, гематурия), в редких случаях — волчаночноподобный синдром.
Контроль за эффективностью и переносимостью лечения:

исследование общеклинического анализа крови в первый месяц — 2 раза в неделю, затем — 1 раз в месяц,
общий анализ мочи – 1 раз в 3 месяца,
биохимический анализ крови (билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, общий белок) 1 раз в 3 месяца.

Препараты цинка – ограничивают поступление меди в организм путем конкурентного блокирования рецепторов на слизистой оболочке тонкой кишки за связывание с белками. При длительном лечении обладают меньшей токсичностью, что уменьшает риск развития побочных эффектов, возникающих при лечении D-пеницилламином. Цинк и его производные применяют в стандартной дозе 50мг внутрь 3 раза в сутки в составе комбинированной терапии (для снижения дозы D-пеницилламина с целью снижения побочных эффектов), а также в качестве монотерапии у малосимптомных и асимптомных пациентов и при непереносимости D-пеницилламина.
3. При наличии неврологической симптоматики показано наблюдение и лечение у невролога
4. При непрерывно прогрессирующем течении хронического заболевания печени, быстро прогрессирующей и фульминантной печеночно-клеточной недостаточности показана консультация трансплантолога для решения вопроса о постановке в лист ожидания трансплантации печени. Выживаемость после оперативного лечения 79–87% в течение первого года.

Оценка эффективности лечения проводится через 3 и 6 месяцев от начала терапии и включает:
1. Физикальное обследование
2. Лабораторные тесты:

Развернутый клинический анализ крови и анализ мочи
Б/х анализ крови (билирубин общий и фракции, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, глюкоза, холестерин)
Коагулограмма
Церулоплазмин и медь (прямая фракция) в сыворотке крови
24-часовая экскреция меди с мочой
Инструментальное обследование:

УЗИ органов брюшной полости

Эзофагогастродуоденоскопия
Ультразвуковая допплерография (УЗДГ)
Фибросканирование печени (фиброэластометрия) при необходимости
Консультации:
Осмотр окулистом с помощью щелевой лампы (обнаружение кольца Кайзера-Флейшера)
Консультация невролога
Консультация гинеколога
Консультация гастроэнтеролога-гепатолога

Диспансерное наблюдение осуществляется терапевтом (врачом общей практики): 1 раз в год
I. Обязательные лабораторные исследования:

Развернутый клинический анализ крови
Исследование крови на маркеры вирусных гепатитов (HbsAg, anti-HCV)
Б/х анализ крови (билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, креатинин, мочевина, глюкоза, холестерин)
Коагулограмма
Общий анализ мочи
Анализ кала на скрытую кровь
Исследование уровня меди (прямая фракция) и церулоплазмина в сыворотке крови
Суточная экскреция меди с мочой

II. Инструментальные исследования:

УЗИ органов брюшной полости
Допплер УЗИ – по показаниям
Эзофагогастродуоденоскопия – по показаниям
Ультразвуковая транзиентная эластометрия печени – по показаниям
Тест связи чисел (ТСЧ) для выявления энцефалопатии.

Консультации специалистов по показаниям: гастроэнтеролога-гепатолога, невролога, окулиста, хирурга, гинеколога, эндокринолога, нефролога, психиатра, трансплантолога.

Исходы и прогноз БВК.

Прогноз улучшается при назначении адекватной терапии на ранних стадиях заболевания. Терапия на поздней стадии существенно не влияет на развитие и прогрессирование осложнений, а также на прогноз заболевания. Смерть наступает преимущественно в молодом возрасте, как правило, от осложнений цирроза печени (кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, печеночная недостаточность, фульминантная печеночно-клеточная недостаточность), реже — от осложнений, связанных с поражением ЦНС.

Источник